Neuroendokrine Tumore des Pankreas (PanNETs)

Überblick

Epidemiologie

• Selten; jährliche Inzidenz: ≤ 1 Fall/100 000
• Ca. 5 % aller Pankreastumoren gehen vom endokrinen Pankreas Pankreas Pankreas: Anatomie und Funktion aus und werden als pankreatische neuroendokrine Tumoren (PanNETs) bezeichnet:
  • Ähneln neuroendokrinen Tumoren (NETs) an anderer Stelle im Verdauungstrakt
  • Gut- und bösartige Tumoren
  • Können Pankreashormone produzieren (z. B. Insulin Insulin Insulin, Glukagon, Gastrin) oder nicht-funktionell sein
• Werden am häufigsten im Alter zwischen 30 und 50 diagnostiziert
• Auch Inselzelltumore genannt

Ätiologie

• Die meisten PanNETs treten sporadisch auf
• 50 –75 % sind nicht-funktionell (d. h. nicht mit einem hormonellen Syndrom verbunden)
• Bei hereditären Endokrinopathien:
  • Tumoren sind indolent
  • Prozentangabe für die Auftretenswahrscheinlichkeit eines PanNETs bei Patient*innen mit Syndromen:
    • MEN 1: 80–100 %
    • Von Hippel-Lindau (VHL)-Syndrom: 20 %
    • Neurofibromatose Typ I (NF1): 10 %
    • Tuberöse Sklerose Tuberöse Sklerose Tuberöse Sklerose: 1 %
• Andere potenzielle Risikofaktoren mit schwächerer wissenschaftlicher Evidenz als erbliche Ursachen:
  • Rauchen
  • Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus
  • Chronische Pankreatitis Pankreatitis Akute Pankreatitis
  • Alkoholmissbrauch

Pathologie und Pathophysiologie

Pathologie

• Außer bei Insulinomen sind > 50 % maligne
• Die Morphologie ähnelt neuroendokrinen Tumoren, die an anderer Stelle im Verdauungstrakt gefunden werden:
  • Lokalisation:
    • Überall in der Bauchspeicheldrüse oder im unmittelbaren peripankreatischen Gewebe
    • Uni- oder multifokal
    • Gastrinomadreieck (die meisten Gastrinome): Duodenum Duodenum Dünndarm > Pankreas Pankreas Pankreas: Anatomie und Funktion > extrapankreatisches Gewebe
  • Mikroskopische Merkmale gut differenzierter neuroendokriner Tumoren:
    • Architektur: feste Nester, Trabekel, Drüsen, Acini
    • Zytologie: kleine bis mittelgroße Zellen, runde Kerne, mit „Salz-und-Pfeffer“-Chromatin (fein punktiert), niedrigem Mitoseindex
  • Mikroskopische Merkmale von schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen:
    • Architektur: Blätter oder Nester atypischer Zellen
    • Zytologie: pleomorphe, hyperchromatische Kerne, mitotische Figuren
    • Höherer Proliferationsindex (mehr Mitosen oder ≥ 3 % Ki-67-exprimierende Kerne): tendenziell aggressiv
    • Die einzigen gültigen Kriterien für Malignität sind Metastasen, Gefäßinvasion und lokale Infiltration.

Pathophysiologie

3 der häufigsten somatischen Mutationen:

• MEN 1:
  • Nebenschilddrüsenhyperplasie oder -adenom
  • Hypophysenadenom Hypophysenadenom Hypophysenadenome des Hypophysenvorderlappens (normalerweise Prolaktinom)
  • PanNETs (Gastrinom, Insulinom, Glucagonom Glucagonom Glucagonom, VIPoma VIPoma VIPom)
• PTEN, TSC2 : Tumorsuppressorgene, die eine Aktivierung des onkogenen mTOR-Signalwegs bewirken
• ATRX, DAXX : ermöglichen den Erhalt von Telomeren in neoplastischen Zellen

Klinik und Diagnostik

Klinik

• Bei nicht-funktionellen PanNETs (50–75 %) → Diagnose durch Raumforderung oder Vorliegen von Metastasen
• Bei homonaktiven PanNETs (Hormonsekretion) → Merkmale des Syndroms im Zusammenhang mit der erhöhten Hormonproduktion
• Die 4 häufigsten und funktionellen PanNETs:
  • Insulinom (Betazelltumoren): das häufigste funktionelle PanNET
    • Hyperinsulinismus und wiederkehrende hypoglykämische Episoden
    • Die meisten Insulinome Insulinome Insulinome treten solitär auf.
    • 10 % assoziiert mit MEN 1
    • 90 % gutartig
  • Gastrinom:
    • Nüchternhypergastrinämie und Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES)
    • In der Regel multiple und in der Wand des Duodenums lokalisiert
    • Hypersekretion von Magensäure und Entstehung von Magengeschwüren (im Magen Magen Magen, Duodenum Duodenum Dünndarm)
    • 25 % assoziiert mit MEN 1
    • 60–90 % sind maligne
  • Glucagonom Glucagonom Glucagonom (Alpha-Zell-Tumor):
    • Überschüssiges Glucagon verursacht nekrotisches Erythema migrans, Gewichtsverlust, Glukoseintoleranz, Diarrhö, Stomatitis Stomatitis Stomatitis und eine hohe Rate an venösen Thrombembolien
    • Die meisten Glucagonome weisen Lebermetastasen Lebermetastasen Hepatozelluläres Karzinom (HCC) und Lebermetastasen auf.
  • VIPoma VIPoma VIPom:
    • Produzieren vasoaktives Darmpeptid (VIP) und präsentieren sich mit wässrigem Durchfall, Hypokaliämie und Achlorhydrie (WDHA-Syndrom)
    • Auftreten meist solitär
    • Etwa 50 % haben bereits Lebermetastasen Lebermetastasen Hepatozelluläres Karzinom (HCC) und Lebermetastasen.
  • Seltene funktionelle PanNETs:
    • Somatostatinome: verursachen Diabetes mellitus Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus, Cholelithiasis Cholelithiasis Cholelithiasis, Steatorrhoe und Hypochlorhydrie
    • Karzinoide Tumoren Karzinoide Tumoren Karzinoide Tumore und Syndrome: produzieren Serotonin und Karzinoid-Syndrom
    • 2 oder mehr Hormone Hormone Endokrines System: Überblick sezernierende Tumoren: Neben Insulin Insulin Insulin, Glucagon und Gastrin können PanNETs adrenocorticotropes Hormon ( ACTH ACTH Hormone der Nebenniere), antidiuretisches Hormon (ADH), Serotonin und Noradrenalin produzieren.

Diagnostik

Die Patient*innen können eine Metastasierung Metastasierung TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung in der Leber Leber Leber aufweisen, die dann durch eine Biopsie bestätigt wird. Der diagnostische Ansatz konzentriert sich darauf, sowohl das Ausmaß der Krankheitsausbreitung als auch den wahrscheinlichen Primarius zu identifizieren.

• Bildgebung:
  • Multiphasisches CT oder MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) des Abdomens
  • Nuklearmedizinische Bildgebung mit radioaktiv markierten Somatostatin-Analoga
  • Falls verfügbar, funktionelle Bildgebung mit Gallium-PET-Scan
  • Endoskopische Ultraschalluntersuchung (EUS)
  • Ein Octreotid-Scan (ahmt natürliches Somatostatin pharmakologisch nach) weist die Somatostatinrezeptor-Expression nach.
• Labordiagnostik:
  • Hormonsekretion des PanNETs nachweisen
  • Spezifische Tests für die verschiedenen Hormone Hormone Endokrines System: Überblick (z. B. Fastentest bei Verdacht auf Insulinom)
  • Peptidmarker können bei der Nachsorge und Verlaufskontrolle von Patient*innen mit pankreatischen NETs verwendet werden:
    • Chromogranin A (CgA)
    • Pankreaspolypeptid (PP)

Therapie

Im Allgemeinen ist die Behandlung chirurgisch, wenn der Tumor resezierbar ist.

• Bösartige oder nicht resezierbare PanNETs: verschiedene Behandlungen
  • Langwirksame Somatostatin-Analoga: Octreotid Octreotid Antidiarrhoika, Lanreotid
  • Debulking/Resektion von lokalen und metastasierten Tumoren
  • Strahlentherapie (RT) und radioaktiv markierte Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie
  • Leberarterienembolisation
  • Radiofrequenzablation (RFA) und Kryoablation
  • Radioembolisation
  • Lebertransplantation
  • Chemotherapie:
    • Nur mäßiges Ansprechen bei konventioneller zytotoxischer Chemotherapie
    • Es kommen neuere molekular zielgerichtete Therapien zum Einsatz.
• Insulinom:
  • Operation bei resektablem Tumor (90 %)
  • Nur 10 % der Insulinome Insulinome Insulinome sind benigne; die meisten anderen PanNETs sind maligne.
  • Nicht resezierbare Tumoren: Diazoxid (hemmt die Insulinfreisetzung)
• Gastrinom:
  • Protonenpumpenhemmer Protonenpumpenhemmer Antazida (Magensäure-neutralisierende Medikamente) (PPIs): werden verwendet, um die Symptome zu kontrollieren
  • Operation: Whipple-Verfahren, wenn keine Lebermetastasen Lebermetastasen Hepatozelluläres Karzinom (HCC) und Lebermetastasen vorliegen
• VIPoma VIPoma VIPom:
  • Korrigieren von Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen (Dehydratation, Hypokaliämie)
  • Eine Operation ist nur in etwa der Hälfte der Fälle möglich.
• Glucagonom Glucagonom Glucagonom:
  • Ernährungsunterstützung für Patient*innen mit Gewichtsverlust und Nährstoffmangel
  • Octreotid Octreotid Antidiarrhoika/Lanreotid kann Hautausschlag Hautausschlag Generalisierte und lokalisierte Exantheme, Gewichtsverlust, Schmerzen und Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö) verbessern.

Differentialdiagnosen

Differentialdiagnosen des Pankreastumors

• Invasives duktales Pankreaskarzinom (Englisches Akronym: PDAC): entsteht aus den Gangzellen des exokrinen Pankreas Pankreas Pankreas: Anatomie und Funktion. Die klinische Präsentation umfasst Symptome wie Bauchschmerzen, Ikterus Ikterus Ikterus und Gewichtsverlust. Die Diagnose wird durch CT, MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) und endoskopischen Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie) gestellt. Die Behandlung durch chirurgische Resektion, in der Regel mit neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie, bietet die einzige Chance auf Heilung bei den 15–20 % der Patient*innen, die zum Zeitpunkt der Diagnose eine resektable Erkrankung haben. Andere seltene maligne Tumoren des exokrinen Pankreas Pankreas Pankreas: Anatomie und Funktion sind das Azinuszellkarzinom und das Pankreatoblastom.
• Azinuszellkarzinom: ein seltener primärer bösartiger exokriner Drüsentumor, der exokrine Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme wie Trypsin und Lipase produziert. Azinuszellkarzinome können aufgrund der Lipasefreisetzung im Kreislauf ein metastasierendes Fettnekrose-Syndrom verursachen. Solche Malignome können bei Kindern auftreten und haben eine bessere Prognose als PDACs.
• Pankreatoblastom: ein seltener primärer maligner Tumor der exokrinen Drüse, der hauptsächlich bei Kindern auftritt. Die Histologie zeigt mehrere Differenzierungslinien (azinär, duktal, mesenchymal, neuroendokrin) und Plattenepithelnester gemischt mit azinären Zellen. Die Prognose ist relativ gut.

Differentialdiagnosen des Insulinoms

• Selbst herbeigeführte Hypoglykämie Hypoglykämie Hypoglykämie: kann durch exogene Selbstverabreichung von Insulin Insulin Insulin entstehen. Diese Hypoglykämie Hypoglykämie Hypoglykämie wird häufig bei medizinischem Personal beobachtet, das Symptome einer Hypoglykämie Hypoglykämie Hypoglykämie aufweist. Anders als bei Insulinomen zeigt eine Laboruntersuchung trotz hoher Insulinspiegel niedrige C-Peptid- und Proinsulinspiegel. Die Therapie umfasst eine psychiatrische Therapie und die Behandlung der Hypoglykämien. Sie kann aber auch bei Patient*innen mit Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus auftreten, bei fehlerhafter Insulingabe oder als Nebenwirkung von Medikamenten.
• Sulfonylharnstoff-Toxizität: kann bei Patient*innen auftreten, die nicht essen oder eine eingeschränkte Nierenfunktion haben. Die Patient*innen stellen sich mit Hypoglykämie Hypoglykämie Hypoglykämie vor. Im Gegensatz zu Insulinomen ist der Sulfonylharnstoff-Test im Serum positiv. Die Behandlung umfasst das Absetzen des Medikaments und die Behandlung der Hypoglykämie Hypoglykämie Hypoglykämie.

Differentialdiagnosen des Gastrinoms und Glucagonoms

• Magengeschwüre: Geschwüre der Schleimhaut des Magens oder des Duodenums, am häufigsten aufgrund einer Infektion mit Helicobacter Helicobacter Helicobacter pylori oder der Anwendung von NSAIDs NSAIDs Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika. Das häufigste Symptom von Duodenal- und Magengeschwüren sind epigastrische Schmerzen. Die Diagnose wird durch eine Endoskopie gestellt. Sporadische Magengeschwüre sprechen in der Regel gut auf die Behandlung mit Antibiotika und PPIs an.
• VIPom: neuroendokriner Tumor, der VIP sezerniert. VIPome werden auch mit MEN 1 in Verbindung gebracht. Der Tumor verursacht chronischen Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö), Hitzewallungen und Keuchen Keuchen Keuchen. Die Diagnose wird durch Messung der VIP-Werte im Blut und Urin gestellt. Die Behandlung besteht in der operativen Entfernung des Tumors und der Symptombehandlung.