Neurofibromatose Typ 2

Überblick

Bei der Neurofibromatose Typ 2 (NF2) handelt es sich um ein sogenanntes Tumordispositionssyndrom, welches autosomal-dominant vererbt wird.

Epidemiologie

• Die Inzidenz der Neurofibromatose Typ 2 wird auf 1:33.000 Geburten geschätzt
• Bilaterale Vestibularisschwannome sind bei 90 –95 % der Betroffenen vorhanden
• Meningeome sind bei 50 % der Betroffenen vorhanden
• In etwa bei der Hälfte der Fälle liegt eine de novo-Mutation zugrunde

Ätiologie

• Hervorgerufen durch NF2 -Genmutation auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 22
• Das mutierte Gen:
  • Kann von einem Elternteil vererbt werden (autosomal-dominant)
  • Kann durch de novo-Mutationen entstehen
• Das Risiko einer Genübertragung von den Eltern auf die Nachkommen beträgt 50 %.
• Bei ca. 91 % der Patient*innen mit positiver Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter lassen sich NF2-Mutationen im Blut nachweisen.

Pathogenese

• Mutationen treten im NF2 -Gen auf, welches sich auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 22 befindet
• Das NF2 -Gen kodiert für Merlin (Schwannomin):
  • Zellmembran-verwandtes Protein
  • Funktion als Tumorsuppressorprotein
  • Nachgewiesen auf Schwann-Zellen
• Mutationen führen zu einem Verlust der Merlin-Expression, was eine Tumoreruption im zentralen und peripheren Nervensystem Nervensystem Nervensystem: Aufbau, Funktion und Erkrankungen zur Folge haben kann.
• Das fehlende Vorhandensein des Merlin-Proteins aktiviert proliferative Signalwege über eine Ras-Modulation.
• “2-hit Hypothese”:
  • Schwannome und andere Tumoren treten erst nach Inaktivierung beider NF2-Allele auf:
    • Betroffene Personen werden mit einem mutierten Allel Allel Grundbegriffe der Genetik geboren.
    • Anomalien des 2. Allels werden erworben.
  • Am häufigsten tritt ein erworbener Funktionsverlust des gesamten NF2 -Gens oder des Chromosoms 22 auf.
  • Punktmutationen des Wildtyp-Allels treten seltener auf.

Klinik

Die klinische Präsentation von NF2 kann zwischen Individuen mit de novo -Mutationen und Patient*innen aus Familien, die genetische Mutationen tragen, stark variieren. Ein jüngeres Erkrankungsalter ist oft mit einer atypischen Präsentation und schwereren Symptomen verbunden.

Klinische Schweregrade

• Historische Einteilung:
  • Wishart-Phänotyp:
    • Früherer Krankheitsbeginn
    • Raschere Progression
    • Neuropathie
    • Schlechtere Prognose
  • Feiling-Gardner-Phänotyp:
    • Späterer Krankheitsbeginn (Erstdiagnose in der Regel erst nach dem 20. Lebensjahr)
    • Geringere Tumorlast
• Aktuell Kategorisierung in schwere-, mittelschwere- oder leichte Erscheinungsbilder

Erkrankungsalter

• Beginn während der Kindheit:
  • Visuelle/okuläre Manifestationen
  • Schmerzen
  • Schwäche
  • Mononeuropathie Mononeuropathie Mononeuropathie und Plexopathie
  • Kutane Tumore
  • Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter
• Beginn im Erwachsenenalter (am häufigsten im Alter von etwa 20 Jahren):
  • Schwerhörigkeit Schwerhörigkeit Hörminderung
  • Tinnitus

Neurologische Läsionen

• Vestibularisschwannom Vestibularisschwannom Akustikusneurinom (Hirnnerv VIII):
  • Bei etwa 90-95 % der NF2-betroffenen Personen vorhanden
  • Entwickeln sich bis zum Alter von 30 Jahren
  • Oft multifokal wachsend
  • Typischerweise bilateral auftretend
  • In der Regel gutartig
  • Symptome:
    • Tinnitus
    • Schwerhörigkeit Schwerhörigkeit Hörminderung
    • Verlust des Gleichgewichts
• Schwannome anderer Hirnnerven Hirnnerven Überblick über die Hirnnerven:
  • Bei 25–50 % der NF2-betroffenen Personen vorhanden
  • Nicht beobachtet bei den Hirnnerven Hirnnerven Überblick über die Hirnnerven I oder II (Fehlen von Schwann-Zellen)
  • Verursachen kompressive Hirnnervenlähmungen
  • Am häufigsten beobachtet bei:
    • N. oculomotorius (Hirnnerv III)
    • N. trigeminus (Hirnnerv V)
    • N. facialis (Hirnnerv VII)
• Intrakranielles Meningeom Meningeom Meningeom:
  • Bei 45-60 % der NF2-betroffenen Personen vorhanden
  • Oft multipel auftretend
  • Entwickelt sich in Zusammenhang mit NF2 bereits in jüngerem Alter als bei sporadischen Fällen
  • Die Symptome hängen von Lokalisation und Größe ab:
    • Fokale neurologische Defizite
    • Liquorflussbehinderung
    • Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter
• Meningeom Meningeom Meningeom:
  • Bei etwa 50 % der NF2-betroffenen Personen vorhanden
  • Gehen mit erhöhter Morbidität einher
  • 1 von 5 Kindern mit diagnostiziertem Meningeom Meningeom Meningeom leiden unter NF2
  • Die Symptome hängen von Lokalität und Größe ab:
    • Rückenschmerzen Rückenschmerzen Rückenschmerzen
    • Nervenwurzelschmerzen/Parästhesie
    • Muskelschwäche/Lähmung
    • Liquorflussbehinderung
• Spinale Ependymome:
  • Bei 20 –50 % der NF2-betroffenen Personen vorhanden
  • Entstehen typischerweise aus dem Markraum
  • Die Symptome hängen von Lokalität und Größe ab:
    • Rückenschmerzen Rückenschmerzen Rückenschmerzen
    • Nervenwurzelschmerzen/Parästhesie
    • Muskelschwäche/Lähmung
    • Liquorflussbehinderung
• Periphere Neuropathie:
  • Bei ca. 47 % der NF2-betroffenen Personen vorhanden
  • Zurückzuführen auf nichtkompressive Mikroläsionen (< 5 mm)
  • Kann sich als Mononeuropathie-Multiplex präsentieren
  • Kann sich als systemische (nichtfokale) sensomotorische Neuropathie präsentieren
  • Symptome einer Mononeuropathie Mononeuropathie Mononeuropathie und Plexopathie in Abhängigkeit von den betroffenen Nerven
  • Symptome einer systemischen Polyneuropathie Polyneuropathie Polyneuropathie:
    • Neuropathischer Schmerz / Parästhesien / Sensibilitätsverlust mit Handschuh- und Strumpfverteilung
    • Verlust von Kraft, Koordination, Geschicklichkeit mit Handschuh- und Strumpfverteilung

Augen Manifestationen

• Subkapsulärer Katarakt Katarakt Katarakt bei Erwachsenen:
  • Bei 60 –80 % der NF2-betroffenen Personen vorhanden
  • Präsentiert sich anhand von Sehverlust und Linsentrübung
• Epiretinale Membranen:
  • Bei etwa 80 % der NF2-betroffenen Personen vorhanden
  • Weiß/gräuliche Membranen mit deutlichen weißen Rändern
  • Kann durchscheinend oder halb durchscheinend sein
  • Beeinträchtigen in der Regel nicht den Visus
• Retinale Hamartome:
  • Bei 5–20 % der NF2-betroffenen Personen vorhanden
  • Beeinflussen die Makula Makula Anatomie des Auges
  • Mit Sehverlust einhergehend

Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion Manifestationen

• Können überall auftreten, keine besonderen Prädilektionsstellen
• Am häufigsten handelt es sich bei Hauttumoren um Schwannome
• Auch Neurofibrome oder Tumore mit gemischter Histologie können beobachtet werden.
• Hautplaques:
  • Bei 40–50 % der NF2-betroffenen Personen vorhanden
  • Umrandete, leicht erhabene, leicht hyperpigmentierte, schuppige, raue Läsionen
  • Typischerweise < 2 cm Durchmesser
• Subkutane Tumoren:
  • Bei 40–50 % der NF2-betroffenen Personen vorhanden
  • Entstehen als Schwellungen entlang peripherer Nerven
  • Können als spindelförmige oder knötchenförmige Schwellungen palpiert werden
  • Können Druckempfindlichkeit sein
• Intradermale Tumoren:
  • Bei 60 –70 % der NF2-betroffenen Personen vorhanden
  • Gut abgrenzbare, oberflächliche Läsionen mit blauer/violetter Färbung
  • Weich zu palpieren

Diagnostik

• Wachstum von Schwanommen (Neurinomen) an beiden Nn. vestibulocochleares ist pathognomonisch
• Diese bilateral auftretenden Vestibularisschwannome sind allerdings bei ca. 41 % der Patient*innen mit NF2 zum Zeitpunkt der Erstmanifestation noch nicht vorhanden.
• Manchester-Kriterien

Klinische Kriterien für Neurofibromatose Typ 2 (überarbeitete Manchester-Kriterien)

• Einer der folgenden Punkte:
  • Bilaterales Vestibularisschwannom Vestibularisschwannom Akustikusneurinom im Alter < 70 Jahre
  • Einseitiges Vestibularisschwannom Vestibularisschwannom Akustikusneurinom < 70 Jahre und Verwandter ersten Grades mit NF2
• Beliebige 2 der folgenden:
  • Meningeom Meningeom Meningeom, nichtvestibuläres Schwannom Schwannom Schwannom, Ependymom Ependymom Ependymom, Katarakt Katarakt Katarakt bei Erwachsenen; und
  • Verwandter 1. Grades mit NF2 oder einseitigem Vestibularisschwannom Vestibularisschwannom Akustikusneurinom und negativem LZTR1-Test (bei ≥ 2 nicht-intradermalen Schwannomen)
• Andere Kriterien:
  • Multiples Meningeom Meningeom Meningeom und:
    • Einseitiges Vestibularisschwannom Vestibularisschwannom Akustikusneurinom oder
    • 2 der folgenden: nichtvestibuläres Schwannom Schwannom Schwannom, Ependymom Ependymom Ependymom, Katarakt Katarakt Katarakt bei Erwachsenen
  • Konstitutionelle oder mosaikpathogene NF2 -Genmutation aus dem Blut oder durch die Identifizierung einer identischen Mutation aus 2 getrennten Tumoren bei demselben Individuum

Klinische Diagnostik

• Detaillierte klinische und familiäre Anamnese
• Körperliche Untersuchung:
  • Audiologische Untersuchung
  • Augenuntersuchung
  • Neurologische Untersuchung
  • Dermatologische Untersuchung Dermatologische Untersuchung Dermatologische Untersuchung

Molekulare Tests

• Indikationen:
  • Verwandter 1. Grades mit NF2
  • Vorhandensein mehrerer Wirbelsäulentumore
  • Vorhandensein kutaner Schwannome
  • Vorliegen eines Vestibularisschwannoms im Alter von < 30 Jahren
  • Vorliegen eines Meningeoms oder Schwannoms (nichtvestibulär) im Alter von < 25 Jahren
• Beginnen der Analyse von Tumor-DNA mit Sequenzierung auf NF2 -Anomalien, gefolgt von der Analyse der Blutlymphozyten auf die gleiche NF2 -Anormalität.

Bildgebende Verfahren

• MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) mit Kontrastmittel ist die Methode der Wahl
• Scans des Gehirns und der gesamten Wirbelsäule Wirbelsäule Wirbelsäule empfohlen, um nach intrakraniellen/spinalen Tumoren zu suchen

Therapie

Die Therapie von NF2 ist multidisziplinär und beinhaltet oft den Einbezug mehrerer Spezialisten.

• Mögliche involvierte Fachbereiche:
  • Onkologie
  • Neurologie
  • Neuroradiologie
  • Augenheilkunde
  • Dermatologie
  • Audiologie
  • Genetik Genetik Grundbegriffe der Genetik/genetische Beratung
  • Neurochirurgie Neurochirurgie Neurochirurgie/Schädelbasischirurgie
• Tumorüberwachung und Nachsorge:
  • Jährliche Anamnese und körperliche Untersuchung (audiologische, augenärztliche Untersuchung, neurologische und kutane Untersuchung)
• Vestibularisschwannom Vestibularisschwannom Akustikusneurinom(e):
  • Chirurgische Therapie:
    • Neurochirurgie Neurochirurgie Neurochirurgie oder Schädelbasischirurgie
    • Die Operation kann je nach Größe, Lokalisation und Multifokalität komplex sein und mit hohem Risiko einhergehen.
  • Schwerhörig:
    • Cochlea-Implantate
    • Hirnstammimplantate
    • Mittelhirnimplantate
• Strahlentherapie
• Radiochirurgie
• Medikamentöse Therapie:
  • Bevacizumab Bevacizumab Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien (Avastin)
• Meningeom Meningeom Meningeom:
  • Operation:
  • Strahlentherapie:
    • Tumoren, die chirurgisch nicht zugänglich sind oder bei denen nur eine Teilresektion möglich ist
    • Bedenken hinsichtlich der Entwicklung sekundärer Neoplasien
  • Eine gezielte Therapie mit Lapatinib Lapatinib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien wird untersucht.
• Intramedulläre Wirbelsäulentumore:
  • Eine MRT-Überwachung ist in der Regel ausreichend.
  • Bevacizumab Bevacizumab Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien
  • Eine Operation wird empfohlen, wenn die Symptome eine Intervention erfordern.
• Genetische Bewertung:
  • Identifizierung spezifischer NF2 -Genmutationen
  • Screening gefährdeter Familienmitglieder

Differentialdiagnosen

• Sporadisches Vestibularisschwannom Vestibularisschwannom Akustikusneurinom: auch als Akustikusneurinom Akustikusneurinom Akustikusneurinom bekannt. In der Allgemeinbevölkerung sind sporadische Vestibularisschwannome relativ häufig. Im Gegensatz zu NF2 sind sporadische Vestibularisschwannome typischerweise einseitig und vorhanden bei Personen ab dem 30. Lebensjahr. Klinisch präsentiert sich dieses Krankheitsbild mit Hörverlust und Gleichgewichtsproblemen. Diese Läsionen werden bei klinischem Verdacht diagnostiziert und mittels Bildgebung bestätigt. Konservative und chirurgische Optionen ähneln denen, die für NF2 beschrieben wurden.
• Schwannomatose: seltene sporadische oder familiäre Form der Neurofibromatose mit Mutationen in den SMARCB1- und LZTR1-Genen auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 22. Die Schwannomatose ist durch multiple nicht-kutane, periphere und intrakranielle Schwannome ohne bilaterale Vestibularisschwannome gekennzeichnet. Die Diagnose wird anhand der Klinik gestellt und durch eine Biopsie bestätigt. Die Behandlung erfolgt symptomatisch und behandelt die chronischen Schmerzen, welche bei etwa der Hälfte aller Patient*innen mit Schwannomatose auftreten.
• Neurofibromatose Typ 1 Neurofibromatose Typ 1 Neurofibromatose Typ 1 (Morbus Recklinghausen): autosomal-dominante Störung, verursacht durch Mutationen im NF1 -Gen auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 17q11.2. Klinische Manifestationen können sich mit NF2 überschneiden. Die Hauptunterschiede liegen darin, dass Lisch-Knötchen bei NF2 in geringer Zahl vorkommen, Schwannome selten eine maligne Transformation in ein Neurofibrosarkom durchlaufen. Die bei NF2 und NF1 vorkommenden „Hantel“-Wirbelsäulenwurzeltumoren sind bei NF2 Schwannome und bei NF1 Neurofibrome. NF2 ist darüberhinaus nicht mit der bei NF1 beobachteten kognitiven Beeinträchtigung verbunden. Die Behandlung basiert auf den klinischen Merkmalen und kann von einer chirurgischen Entfernung bis hin zu Chemotherapie/Strahlentherapie bei Tumoren, Ergo- und Physiotherapie bei motorischen Beeinträchtigungen und Behandlung mit Wachstumshormon reichen.
• Tuberöse Sklerose Tuberöse Sklerose Tuberöse Sklerose: autosomal-dominante Erkrankung mit hauptsächlich neurokutanen Symptomen. Mutationen in den TSC -Genen verursachen übermäßige tumorähnliche Wucherungen in Gehirn, Augen, Herz, Nieren Nieren Niere und Lunge Lunge Lunge: Anatomie. Kutane Manifestationen umfassen Hypopigmentierung (z. B. Eschenblätter-Flecken, Konfetti-Läsionen) oder übermäßiges Wachstum (z. B. Angiofibrome). Die Diagnose wird bei klinischem Verdacht gestellt und durch Gentests bestätigt. Die Therapie umfasst einen multidisziplinären Ansatz, der auf die Überwachung und Behandlung der verschiedenen Manifestationen abzielt.