Nocardia/Nocardiose: Klassifikation & Therapie

Nocardia/Nokardiose

Nocardia ist ein grampositives, verzweigtes Stäbchenbakterium. Es ist partiell säurefest, da die Zellwand Mykolsäuren enthält. Der Erreger ist ein ubiquitär vorkommender Bodenorganismus, der vor allem bei immunsupprimierten Patient*innen Infektionen auslöst. Die Übertragung erfolgt durch Inhalation von Aerosolen oder durch Inokulation über Hautwunden. Eine Infektion mit Nocardia ist meist opportunistisch und äußert sich als kutane, pulmonale oder disseminierte Nokardiose. Bei der disseminierten Erkrankung ist eine Absiedelung des Erregers ins ZNS möglich und führt zur Bildung von Hirnabszessen. Die Behandlung der Nokardiose erfolgt bei lokaler Infektion mit Cotrimoxazol. Bei einer disseminierten Erkrankung oder bei ZNS-Beteiligung ist eine intravenöse Kombinationstherapie erforderlich.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Diagnostik und Therapie

Vergleich von Nocardia mit anderen Bakterien

Differentialdiagnosen

Quellen

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Klassifikation

Mikrobiologie Flussdiagramm Gram-positive Bakterien Klassifizierung — Grampositive Bakterien:
Die meisten Bakterien können nach einem Laborverfahren namens Gram-Färbung klassifiziert werden.
Bakterien mit Zellwänden, die eine dicke Peptidoglykanschicht aufweisen, halten die bei der Gram-Färbung verwendete Kristallviolettfärbung zurück, werden aber von der Safranin-Gegenfärbung nicht beeinträchtigt. Diese Bakterien erscheinen auf der Färbung violett-blau, was bedeutet, dass sie grampositiv sind. Die Bakterien lassen sich nach ihrer Morphologie (verzweigte Filamente, Stäbchen und Kokken in Clustern oder Ketten) und ihrer Fähigkeit, in Gegenwart von Sauerstoff zu wachsen (aerob bzw. anaerob), weiter einteilen. Die Gruppe der Kokken kann noch weiter differenziert werden: Staphylokokken zeichnen sich durch das Vorhandensein des Enzyms Koagulase und ihrer Sensibilität gegenüber dem Antibiotikum Novobiocin aus. Streptokokken werden auf Blutagar gezüchtet und danach klassifiziert, welche Form der Hämolyse sie anwenden (α, β oder γ). Die weitere Differenzierung der Streptokokken-Spezies erfolgt auf Grundlage ihres Verhaltens im Pyrrolidonyl-β-Naphthylamid-Test (PYR), ihrer Sensibilität gegenüber spezifischen antimikrobiellen Wirkstoffen (Optochin und Bacitracin) und ihrer Fähigkeit, auf Natriumchloridmedien (NaCl) zu wachsen.
Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Allgemeine Merkmale

Nocardia

Allgemeine Merkmale:
- Struktur: verzweigte, fadenförmige Stäbchen, die teilweise in kokkoide Formen zerfallen können
- Gram-Färbung: grampositiv
- Andere Färbung(en): partiell säurefest aufgrund von Mykolsäuren in der Zellwand
- Produzierte Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme: Urease-positiv, Katalase-positiv
- Sporenbildung: nicht sporenbildend
- Sauerstoffbedarf: obligat aerob
Kulturmedien: wächst auf den meisten gängigen Labormedien (z. B. Blut-Agar)
Nokardiose:
- Häufig opportunistisch
- Manifestation als pulmonale oder disseminierte Erkrankung
- Lokale Erkrankung (in der Regel als kutane Infektion)

Klinisch relevante Arten

Nocardia asteroides(N. asteroides): weitere Differenzierung anhand der Sensibilität gegenüber Antibiotika
- N. abscessus Komplex
- N. brevicatena-paucivorans Komplex
- N. nova Komplex
- N. transvalensis Komplex
- N. farcinica
- N. cyriacigeorgica
Nocardia brasiliensis (N. brasiliensis)

Epidemiologie

Inzidenz der Nokardiose in den USA: 500 – 1.000 Fälle pro Jahr
Inzidenz der Nokardiose in Europa unbekannt
Männer häufiger betroffen als Frauen
Alle Altersgruppen

Pathogenese

Reservoir und Infektionsweg

Reservoir: Boden, verrottendes organisches Material, Wasser
Infektionsweg:
- Inhalation:
  - Primärer Infektionsweg
  - Hauptsächlich mit N. asteroides, verursacht pulmonale Infektionen
- Umweltexposition durch Trauma oder Wundkontamination:
  - Hauptsächlich mit N. brasiliensis
  - Betrifft vor allem Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem

Virulenzfaktoren

Mechanismen von Nocardiaspp:
- Resistenz gegen Phagozytose: wenn Bakterienwachstum in der logarithmischen Phase ist
- Widerstandsfähigkeit gegen Hydrolyse: Verhinderung der Verschmelzung von Phagosom und Lysosom bei der Phagozytose
- Resistenz gegen die antimikrobielle Wirkung von Neutrophilen:
  - Superoxiddismutase von der Zelloberfläche
  - Erhöhte Katalase
N. farcinica:
- Virulenter als andere Arten
- Antibiotika-Resistenz
- Assoziiert mit disseminierter Infektion
L-Formen:
- Varianten ohne strukturell intakte Zellwand
- Nachweis in Tiermodellen (im Liquor)
- Zusammenhang mit Wiederauftreten/Entwicklung neurologischer Symptome nach Therapie vermutet

Pathophysiologie

Verschleppung des Keims durch lokale Verletzung der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion → Infektion:
- Bei immunkompetenten Patient*innen: lokal
- Bei immungeschwächten Patient*innen: potentielle Ausbreitung der Infektion auf andere Organe
Pleuropulmonale Nokardiose:
- Durch Inhalation kontaminierter Aerosol-Tröpfchen
- Die Mehrzahl der betroffenen Patient*innen ist immungeschwächt.

Pathogenese von Nocardia — Pathogenese von *Nocardia*:
Links: Inhalierte Organismen besiedeln den Oropharynx und gelangen durch Aspiration in die unteren Atemwege, was zu Nekrose und Abszessbildung führt (bei immungeschwächten Patient*innen).
Rechts: Umweltexposition und Kontamination von Wunden führen zu Wundinfektionen oder granulomatösen Läsionen.
Bild von Lecturio.

Risikofaktoren des Wirtes

Häufig bei immungeschwächten Personen, insbesondere bei eingeschränkter zellvermittelter Immunität:
- HIV HIV Retroviren: HIV: Patient*innen mit < 250 CD4+ T-Lymphozyten/μL
- Transplantierte
- Chronische Glukokortikoid-Einnahme
- Chronische Immunsuppression
- Malignom
Andere:
- Alkoholismus
- Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus
- Chronisch obstruktive Lungenerkrankung Chronisch obstruktive Lungenerkrankung Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
- Entzündliche Darmerkrankung

Klinik

Pulmonale Nokardiose

Vorherrschendes klinisches Bild
Symptome: Fieber Fieber Fieber, Nachtschweiß, Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot), Gewichtsverlust, Husten, Brustschmerzen Brustschmerzen Brustschmerzen
Meist bei immungeschwächten Personen
Röntgen Röntgen Röntgen Thorax/ Computertomographie Computertomographie Computertomografie (CT) (CT): Infiltrate, kavitäre Läsionen, Abszesse oder Pleuraerguss Pleuraerguss Pleuraerguss
Kann Tuberkulose Tuberkulose Tuberkulose imitieren, aber negativer Tuberkulin-Hauttest

Computertomographie (CT) der Lunge bei einer Person mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und *Nocardia*-Infektion:
A: Konsolidierung des rechten Oberlappens
B: CT-Bilder nach 12 Tagen, die eine kavitäre Konsolidierung und eine Milchglastrübung zeigen
Bild: “COPD und Nocardia spp.” von Department of Respiratory Diseases, The First Affiliated Hospital, College of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou, Zhejiang, Volksrepublik China. Lizenz: CC BY 4.0.

Disseminierte Nokardiose

Zwei oder mehr Manifestationsorte
Ausbreitung auf zentrales Nervensystem Zentrales Nervensystem Nervensystem: Aufbau, Funktion und Erkrankungen (ZNS), Ausbildung von Hirnabszessen
Langsam wachsende Raumforderung(en), die Kopfschmerzen, Fieber Fieber Fieber, Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter und neurologische Defizite verursachen
Evtl. Meningitis-Zeichen

Disseminierte Nocardiose des zentralen Nervensystems — Magnetresonanztomographie (MRT) mit Kontrastmittel zeigt multiple Abszesse (Pfeile): Die betroffene Person hat eine disseminierte ZNS-Nokardiose mit beidseitigem Befall des Gehirns. Es sind mehrere ringförmige Läsionen mit umgebendem Ödem zu sehen.
Bild: “45-year-old male” von State Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases, The First Affiliated Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou, Zhejiang 310003, P.R. China. Lizenz: CC BY 3.0.

Kutane Nokardiose

Am häufigsten durch N. brasiliensis
Auftreten nach einem Trauma (Gartenarbeit, Operation, Tierbiss)
Betrifft auch immunkompetente Menschen
Chronische, langsam fortschreitende Läsionen
Manifestationen:
- Primäre kutane Infektion:
  - Zellulitis oder ein/mehrere erythematöse(s) Knötchen am Ort des Traumas
  - Eitrige Entzündungsreaktion
- Lymphokutane Nokardiose:
  - Kutane Infektion mit Lymphadenitis, potentiell ulzerierend und/oder eitrig
  - Ähnlich einer Infektion mit Sporothrix schenckii (daher auch „sporotrichoide Nokardiose“ genannt)
- Myzetom:
  - Chronisch-progressive und destruierende Infektion der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion (distale Gliedmaßen)
  - Schmerzlose Schwellung des Weichteilgewebes mit Nekrosen
  - Ausbildung von Fisteln und progressive Fibrosierung

Nocardia brasiliensis-Infektion — Bild einer kutanen Nokardiose: fluktuierendes, eitriges und verkrustetes Knötchen bei einem Betroffenen, der eine immunsuppressive Langzeittherapie erhält. Gewebekulturen zeigten *N. brasiliensis*.
Bild: “Lesional skin” von Alison M. Fernandes et al. Lizenz: CC BY 4.0.

Diagnostik und Therapie

Diagnostik

Kultur:
- Wächst auf gängigen Labormedien (z. B. Blut-Agar) nach 3 bis 5 Tagen Inkubationsdauer an der Luft
- Probematerialien: Sputum, Eiter, Liquor oder Gewebebiopsie
Mikroskopische Untersuchung: grampositive, verzweigte Stäbchen
Bildgebung je nach klinischem Bild:
- Röntgen-/CT-Thorax: bei Verdacht auf pulmonale Nokardiose
- Schädel-CT/ MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT): bei neurologischer Symptomatik

Nocardia-Gehirnbiopsie — Bei einer Hirnbiopsie gefundene Nokardien (weißer Pfeil).
Bild: “Nocardia as found on a brain biopsy” von Doc James. Lizenz: CC0 1.0 Public Domain, bearbeitet von Lecturio.

Therapie

Lokal begrenzte Infektionen: Cotrimoxazol
Sulfonamide Sulfonamide Sulfonamide und Trimethoprim, Cephalosporine Cephalosporine Cephalosporine, sowie Imipenem in Kombination mit Amikacin
Chirurgische Drainage bei Abszess

Vergleich von Nocardia mit anderen Bakterien

Actinomyces und Nocardia

**Tabelle: Grampositive, fadenförmig-verzweigte Stäbchen, die differenziert werden müssen**
Kriterien	Actinomyces	Nocardia
Wachstum	Anaerob	Aerob
Säurefestigkeit	Nicht säurefest	Säurefest (teilweise)
Reservoir/Habitat	Normale Flora in Mund, Gastrointestinal- und Reproduktionstrakt	Erde, Wasser, verrottende organische Stoffe
Manifestationen	Orofaziale Abszesse, die mit Karies oder einem Gesichtstrauma assoziiert sind Fisteln Pelvic inflammatory disease	Lungeninfektion bei Immunsuppression (kann sich hämatogen ausbreiten und Hirn-Abszesse verursachen) Kutane Läsionen bei immunkompetenten Patient*innen
Therapie	Penicillin/Aminopenicillin	Cotrimoxazol

Mykobakterium und Nocardia

**Tabelle: Vergleich säurefester Stäbchen**
Kriterien	Mycobacterium Mycobacterium Mykobakterien	Nocardia
Wachstum	Aerob	Aerob
Sporenbildung	Nicht sporenbildend	Nicht sporenbildend
Säurefestigkeit	Säurefest	Teilweise säurefest
Struktur	Gerade oder leicht gebogene Stäbchen	Verzweigte fadenförmige Stäbchen
Tuberkulin-Hauttest	Positiv	Negativ

Differentialdiagnosen

Sporotrichose: durch Sporothrix schenckii verursachte Infektion. Die lymphokutane Infektion ist die häufigste Form und ähnelt einer kutanen Nokardiose (Inokulation über die Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion mit erythematösen, knotigen Läsionen entlang der Lymphbahnen). Eine Kultur des aspirierten Materials hilft bei der Differenzierung des pathogenen Organismus.
Mykobakterielle Infektion: Eine pulmonale Infektion mit Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium tuberculosis Tuberkulose (M. tuberculosis) äußert sich ebenso wie die Nokardiose durch Fieber Fieber Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Husten, Hämoptysen und Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot). Beide Organismen sind säurefest. Nocardia allerdings nur partiell und kann mikroskopisch als verzweigtes Stäbchenbakterium (ähnlich Pilzhyphen) identifiziert werden. Eine kürzlich erfolgte Infektion mit M. tuberculosis führt zu einem positiven Tuberkulin-Hauttest.
Hirnmetastasen: Sowohl Hirnmetastasen als auch die ZNS-Nokardiose treten schleichend auf. Eine Bildgebung zeigt multiple Läsionen in einer oder beiden Hirnhälften. Die Anamnese hilft differentialdiagnostisch; eine disseminierte Nokardiose ist in der Regel auf eine pulmonale Infektion zurückzuführen. Eine weiterführende Diagnostik mittels bildgebenden Verfahren und Kulturen helfen ebenfalls bei der Differenzierung.

Quellen

Beaman, B., Black, C., Doughty, F., & Beaman, L. (1985) Role of superoxide dismutase and catalase as determinants of pathogenicity of Nocardia asteroides: importance in resistance to microbicidal activities of human polymorphonuclear neutrophils. Infect Immun. 1985 Jan;47(1):135-41. doi: 10.1128/IAI.47.1.135-141.
Filice, G.A. (2018). Nocardiosis. In Jameson, J., Fauci, A.S., Kasper, D.L., Hauser, S.L., Longo, D.L., & Loscalzo, J. (Eds.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20e. McGraw-Hill.
Kurdgelashvili, G. (2018). Nocardiosis. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/224123-overview (Zugriff am 25. November 2020).
Long, S., Prober, C., & Fischer, M. (2018). Nocardia species. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. (5th ed, p. 812). Elsevier, Inc.
Riedel, S., Hobden, J.A., Miller, S., Morse, S.A., Mietzner, T.A., Detrick, B., Mitchell, T.G., Sakanari, J.A., Hotez, P., & Mejia, R. (Eds.) (2019). Aerobic non–spore-forming gram-positive bacilli: Corynebacterium, Listeria, Erysipelothrix, Nocardia, and related pathogens. Jawetz, Melnick, & Adelberg’s Medical Microbiology, 28e. McGraw-Hill.
Ryan, K.J. (Ed.) (2017). Actinomyces and Nocardia. Sherris Medical Microbiology, 7e. McGraw-Hill.
Spellman, D., Sexton, D., & Mitty, J. (2019). Microbiology, epidemiology and pathogenesis of nocardiosis. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/microbiology-epidemiology-and-pathogenesis-of-nocardiosis (Zugriff am 25. November 2020).
Hof H, Schlüter D et al.: Duale Reihe Medizinische Mikrobiologie. 8. Auflage. Thieme Verlag; 2022. doi:10.1055/b000000575
Suerbaum S, Burchard G-D, Kaufmann S H E, Schulz T et al.: Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie. 9. Auflage. Springer Verlag; 2020. doi:10.1007/978-3-662-61385-6
Orphanet. Gutachter: Dr François TREMOLIERES: Nokardiose. ORPHA:31204. Letzte Aktualisierung: September 2009. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=DE&Expert=31204 (Zugriff am 28. September 2022).