Osteogenesis Imperfecta

Osteogenesis imperfecta (OI), auch "Glasknochenkrankheit" genannt, ist eine Gruppe von seltenen, genetisch bedingten Bindegewebsstörungen, welche durch vermehrte Knochenbrüchigkeit gekennzeichnet sind. Die OI umfasst mehr als 16 Genotypen und verschiedene klinische Phänotypen mit unterschiedlichem Schweregrad der Symptome. Von diesen 16 sind die Typen I-IV die häufigsten. Die Diagnostik wird klinisch, durch Anamnese und Untersuchungen gestellt und durch radiologische Befunde und DNA-Analysen bestätigt. Die Therapie erfolgt im Idealfall multidisziplinär an spezialisierten Zentren und zielt unter anderem auf gesteigerte Lebensqualität, Verhinderung von Frakturen, Verringerung von Knochendeformitäten und Schmerzfreiheit ab. Medikamentöser Ansatz ist eine Off-Label-Therapie mit Bisphosphonaten.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Definition

Osteogenesis imperfecta (OI) ist eine Gruppe genetischer Erkrankungen, welche durch erhöhte Brüchigkeit der Knochen Knochen Aufbau der Knochen gekennzeichnet ist und wird auch als Glasknochenkrankheit bezeichnet.

Epidemiologie

Häufigste genetische Ursache für Osteoporose Osteoporose Osteoporose
Inzidenz:
- Insgesamt: Ca. 1 von 20.000 Geburten
- Typ-I: Ca. 1 von 15.000 bis 1 von 20.000 Geburten
- Typ-II: Ca. 1 von 60.000 Geburten
- Typen III und IV: unbekannt, sehr gering
Die Verteilung ist weltweit ähnlich.
Männer* und Frauen* sind gleichermaßen betroffen

Ätiologie

Mutationen in Genen für Kollagen Kollagen Bindegewebe Typ-I (COL1A1 und COL1A2) in 80 % der Fälle
- Eingeteilt in die Typen I-IV
- Kollagen Kollagen Bindegewebe bildet den wichtigsten organischen Knochenbestandteil
- Änderung der physiologischen Triple-Helix-Struktur
- Gesamtmenge der Knochenmineralisierung bleibt in der Regel weitestgehend unverändert
Andere Mutationen:
- Mutationen regulatorischer Gene für Synthese, Faltung, Sekretion, Struktur und Organisation der Knochenmatrix
Veränderung von Fibroblasten und Osteoblasten Osteoblasten Knochenentwicklung und Ossifikation
- Verringerte Differenzierung und Zellproliferation der Osteoblasten Osteoblasten Knochenentwicklung und Ossifikation in vitro
- Dadurch verminderte Anzahl zur Bildung einer mineralisierten Matrix fähiger Osteoblasten Osteoblasten Knochenentwicklung und Ossifikation
- Bereits aus Bagatelltraumen können Frakturen resultieren
Dilatation des rauen endoplasmatischen Retikulums (rER)

Sillence-Kriterien nach Dijk und Sillence

**Tabelle: Wichtigste pathologische Mutationen, Vererbungsmodi und Phänotypen für OI-Typen I-IV nach der Sillence-Klassifikation**
	Typ I	Typ II	Typ III	Typ IV	Typ V
Mutiertes Gen	COL1A1, COL1A2 ( Kollagen Kollagen Bindegewebe Typ 1 Alpha 1 und 2 Ketten)	COL1A1, COL1A2,LEPRE1,PPIB und CRTAP (Knorpel-assoziiertes Protein)	COL1A1, COL1A2, BMP1, CRTAP, FKBP10, LEPRE1, PLOD2, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, TMEM38B, WNT, CREB3L1	COL1A1, COL1A2, WNT1, CRTAP, PPIB, SP7, PLS3	IFITM5
Modalität der Vererbung	Autosomal dominant	COL1A1, COL1A2 Autosomal dominant, CRTAP, LEPRE1, PPIB Autosomal rezessiv	Autosomal dominant, BMP1, CRTAP, FKBP10, LEPRE1, PLOD2, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, TMEM38B, WNT, CREB3L1 Autosomal rezessiv	COL1A1, COL1A2 Autosomal dominant, CRTAP, PPIB, SP7 Autosomal rezessiv, PLS3 X-Chromosomal	Autosomal dominant
Klinische Merkmale	Bläulich verfärbte Skleren, keine Deformitäten	Perinatal letal	Bläulich verfärbte Skleren, progressive Deformitäten	Weiße Skleren, variabler klinischer Schweregrad	Hypertropher Kallus

Pathophysiologie

Mutationen in der Alpha-1- oder Alpha-2-Kette des Typ-1-Kollagens:
- Verminderter Anteil an Kollagen Kollagen Bindegewebe Typ 1 (Typ I)
- Unterbrechung der Typ-1-Kollagen-Tripelhelix (Typ II)
- Strukturelle Eiweißdefekte des Typ-1-Kollagens (Typ III und IV)
Erhöhte Mengen an Kollagen Kollagen Bindegewebe Typ III und IV im Knochengewebe
Erhöhte Aktivität der Osteoklasten Osteoklasten Knochenentwicklung und Ossifikation und pathologische Osteoblasten-Differenzierung
Erschwerte Ablagerung von Hydroxylapatitkristallen und paradoxe Knochenhypermineralisierung
Insgesamt pathologisches Knochenwachstum: verringerte Knochentrabekel und Kortikalisdicke
Frakturen bereits bei normaler Bewegung und sehr geringer Belastung
Heilungsprozess in der Regel physiologisch

Klinik

Variabler Schweregrad
An Typ-II erkrankte Kinder versterben bereits intrauterin oder im frühen Säuglingsalter.
In unterschiedlichem Ausmaß bei den Typen I, III und IV vorhanden:
- Übermäßige oder atypische Frakturen
- Kleinwüchsigkeit
- Skoliose Skoliose Skoliose
- Schädelbasilardeformationen (können Nervenkompression Nervenkompression Armplexusparese verursachen)
- Blaue Skleren
- Gehörverlust
- Dentinogenesis imperfecta (schillernde Zähne Zähne Anatomie der Zähne)
- Erhöhte Dehnbarkeit der Bänder
- Schnell entstehende Blutergüsse
Typ V:
- Hypertropher Kallus

**Tabelle: Klassifizierung der OI (Formen I-IV) anhand des Vererbungsmusters und des klinischen Erscheinungsbildes**
	Typ I	Typ II	Typ III	Typ IV
Beschreibung	Keine Deformitäten, blaue Skleren	Perinatal letal	Fortschreitende Deformitäten	Variabel, mit physiologischen Skleren
Schweregrad	Mild	Perinatal letal	Schwer	Mild bis mäßig
Frakturen	100	>100	>100	>100
Knochendeformität	Ungewöhnlich	Schwer	Mäßig bis schwer	Mild bis mäßig
Wachstum	Normal bis geringfügig reduziert	Stark reduziert	Verringert	Variabel
Dentogenesis imperfecta	Variabel	Häufig	Häufig	Variabel
Farbe der Skleren	Blau	Dunkelblau	Blau	Normal bis grau
Gehörverlust	In etwa 50 % der Fälle vorhanden	—	Häufig	Variabel

Diagnostik

Anamnese:

Frakturneigung
Frakturen nach inadäquatem Trauma

Diagnostik:

Subtypen von OI, welche mit Deformitäten einhergehen, können in den meisten Fällen bereits vor der Geburt anhand von symmetrischen Gliedmaßen Verkürzungen diagnostiziert werden.

Bei milderen Varianten (Typ-I,-IV) wird die Diagnose meistens erst durch das Auftreten klinischer Symptome gestellt.

Vorliegen einer kindlichen Osteoporose Osteoporose Osteoporose bei:
- Nichttraumatischer Wirbelkörperkompressionsfraktur oder
- Knochendichte Z-Score ≤ -2 Standardabweichungen (SDS) und relevante Frakturanamnese
- Eine physiologische Knochendichte schließt das Vorhandensein einer kindlichen Osteoporose Osteoporose Osteoporose allerdings nicht aus
Primäre Osteoporose Osteoporose Osteoporose:
- Hörverlust
- Dentinogenesis imperfecta
- Reduziertes Wachstum
- Blaue Skleren
- Gelenkluxationen
- Cutis laxa
- Skelettschmerzen
Bestimmung der Knochenminderaldichte (englisches Akronym: BMD) mittels Z-Score
- Abhängig von Alter, Geschlecht und Körperlänge

Blau gefärbte Sklera in Verbindung mit OI
Bild: “Blue sclera” von Department of Medical Oncology, Ankara University School of Medicine. Lizenz: CC BY 3.0.

Dentinogenesis imperfecta — Blau gefärbte Sklera in Verbindung mit OI
Bild: “Blue sclera” von Department of Medical Oncology, Ankara University School of Medicine. Lizenz: CC BY 3.0.

Labordiagnostik

Blutuntersuchung:
- In der Regel normal
- Die alkalische Phosphatase kann erhöht sein
- ↓ Marker der Knochenbildung, ↑ Marker der Knochenresorption Knochenresorption Knochenumbau und -heilung
Urin: Es kann eine Hypercalciurie bei normaler Nierenfunktion vorliegen
Biopsie:
- Kollagen Kollagen Bindegewebe: In-vitro-Fibroblastenkulturen zeigen eine pathologische Organisation/Struktur
- Histologie des Knochens:
  - Desorganisierte Knochenstruktur
  - Verminderte Größe und Anzahl der knöchernen Trabekel
  - Vermehrte Osteoblasten Osteoblasten Knochenentwicklung und Ossifikation und Osteoklasten Osteoklasten Knochenentwicklung und Ossifikation
Genetische Studien:
- Bestätigung der klinischen Diagnose
- Keine weithin verfügbaren kommerziellen Tests
- Genomische DNA-Tests auf Mutationen in COL1A1 und COL1A2
Pränatale Tests:
- Chorionzottenbiopsie
- Amniozentese

Bildgebende Verfahren

Pränataler Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie)
Laterale Röntgenaufnahmen
- Wirbelkörperkompressionsfrakturen
Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie (DXA)
- Goldstandard zur Messung der Knochenmasse
- Werte sind nicht zwangsläufig erniedrigt
- Dient dem Therapiemonitoring

**Tabelle: Röntgenbefunde bei OI (Typen I-IV)**
	Typ-I	Typ-II	Typ-III	Typ-IV
Röntgenbefund des Schädels	Intrasuturale Knochen Knochen Aufbau der Knochen	Untermineralisierung; verkalkte Bereiche	Intrasuturale-Knochen	Intrasuturale Knochen Knochen Aufbau der Knochen (manchmal)
Röntgenbefund der Wirbelsäule Wirbelsäule Wirbelsäule	Bikonkave Wirbel (Erwachsene)	Verbreiterte Wirbelkörper (Platyspondylie)	Bikonkave Wirbel; Kyphoskoliose	Bikonkave Wirbel
Röntgenbefunde der Extremitäten	Dünne Kortikalis	Stark deformierte Oberschenkelknochen	Aufgeweitete Metaphysen, Verkrümmung, dünne Kortikalis	Dünne Kortikalis
Andere Röntgenbefunde	Osteopenie	Kleine, wulstige Rippen Rippen Brustwand (pathognomonisch)	Dünne Rippen Rippen Brustwand, schwere Osteoporose Osteoporose Osteoporose	Protrusio acetabuli bei einer Untergruppe

US Osteogenesis imperfecta showing bowing of the femur — Pränataler Ultraschall zur Diagnose von OI:
Dieser pränatale Ultraschall in der 22. Schwangerschaftswoche zeigt eine Deformität des Oberschenkels (das Fadenkreuz zeigt die Extremitäten des Oberschenkels).
Bild: “*Prenatal ultrasound” vom Department of Bone and Osteogenesis Imperfecta, Kennedy Krieger Institution, Johns Hopkins University, Baltimore*. Lizenz: CC BY 2.5.

Radiograph showing osteogenesis imperfecta — Pränataler Ultraschall zur Diagnose von OI:
Dieser pränatale Ultraschall in der 22. Schwangerschaftswoche zeigt eine Deformität des Oberschenkels (das Fadenkreuz zeigt die Extremitäten des Oberschenkels).
Bild: “*Prenatal ultrasound” vom Department of Bone and Osteogenesis Imperfecta, Kennedy Krieger Institution, Johns Hopkins University, Baltimore*. Lizenz: CC BY 2.5.

Therapie

Ansätze und Ziele der Therapie:

Multidisziplinäre Betreuung an spezialisierten Zentren
Funktionelle Therapien durch geschulte Therapeuten
Kindgerechtes Rehabilitationskonzept
Erlangen bzw. Erhalt der Gehfähigkeit und Mobilität
Möglichst Erlangen von Selbstständigkeit
Schmerzen lindern
Frakturen vermindern
Prävention von Knochendeformitäten und Skoliose Skoliose Skoliose
Einbindungen der Patient*innen und Familien in Selbsthilfegruppen und Therapiekonzepte

Medikamentöse Therapie:

Bisphosphonate Bisphosphonate Bisphosphonate (BP)
- Off-label-Therapie
- Steigerung der Knochenmineralisierung
- Analgetischer Effekt
- Direktes radiologisches Zeichen einer Behandlung mit BP sind Zebralinien (Zonen mit erhöhter Knochenmasse)
- Vorzugsweise intravenös
- Indiziert bei Kindern bzw. Jugendlichen mit Frakturen von Wirbelkörpern und/oder 2 weiteren Frakturen von Röhrenknochen nach Abwägung von Nutzen und Nebenwirkungen
- Vor Therapiebeginn muss ein hinreichender 25-OH-Vitamin-D Spiegel, sowie eine ausreichende Kalziumzufuhr sichergestellt werden (Vermeidung von Hypokalzämien)
- Strenge Überwachung von Therapieergebnissen
- Mögliche Nebenwirkungen:
  - Grippeähnliche Symptome nach der ersten Infusion
  - Übelkeit
  - Knochenschmerzen
  - Exanthem
Experimentelle Therapien:
- Denosumab Denosumab Weitere antiresorptive Medikamente:
  - Verringert die Osteoklastenbildung
  - Zunahme der Knochenmasse
  - RANKL-Inhibitor
  - Bislang nur wenige Daten
- Romosozumab
  - Aktuell in Pahse-1-Studie
  - Anti-Sclerostin- Antikörper (osteoanabol)

Weitere Therapiemaßnahmen

Ganzkörpervibrationstraining
Behandlung von Frakturen
Chirurgische Eingriffe zur Reduktion von Deformitäten und Frakturrisiko
- Meiden von Plattenostheosynthesen wegen Risiko für Anschlussfrakturen
- Intramedulläre Versorgung der Röhrenknochen
- Beispielsweise Verwendung von intramedullären Bohrdrähten oder Teleskopnägeln

Differentialdiagnosen

Kindesmissbrauch: Bei körperlich misshandelten Kindern kann es zu wiederkehrenden Frakturen und Besuchen in der Notaufnahme kommen. Traumata von unterschiedlichen Stadien (ältere und neue) sind eher ein Hinweis auf die Diagnose Kindesmisshandlung Kindesmisshandlung Kindesmisshandlung, -missbrauch, -vernachlässigung.
Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis: eine Erkrankung des wachsenden Knochens, die durch eine unzureichende Knochenmineralisierung aufgrund von Vitamin-D-Mangel Vitamin-D-Mangel Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen verursacht wird. Bei Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis treten wiederkehrende Knochenbrüche, Gliedmaßendeformitäten, erhöhte alkalische Phosphatase-Spiegel und in einigen Fällen Zahnanomalien auf, nicht aber Schwerhörigkeit Schwerhörigkeit Hörminderung und blaue Skleren.
Osteomalazie Osteomalazie Osteomalazie und Rachitis: ein Zustand mit verminderter Knochendichte bei Erwachsenen, der in der Regel vor der Entwicklung von Osteoporose Osteoporose Osteoporose auftritt. Osteomalazie Osteomalazie Osteomalazie und Rachitis zeigt Frakturen und erhöhte alkalische Phosphatase-Spiegel, aber keinen Hörverlust oder blaue Skleren.
Morbus-Paget: eine Erkrankung, die durch einen verstärkten und anormalen Umbau des Knochengewebes gekennzeichnet ist und sich in Form von Brüchen, Knochendeformationen, Verkrümmungen der Röhrenknochen, erhöhter alkalischer Phosphatase-Spiegel und Schallleitungsschwerhörigkeit äußert. Allerdings sind 20 % der Fälle asymptomatisch und die Diagnose kann zufällig gestellt werden, wenn diese Patient*innen auf etwas anderes untersucht werden.

Quellen

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