Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Hämoglobinurie Transfusionsreaktionen (PNH) ist eine seltene, aber schwere erworbene hämolytische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen mit periodischen Exazerbationen. Diese Form der Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen wird durch eine nichtmaligne klonale Expansion von ≥ 1 hämatopoetischen Stammzellen verursacht, die eine somatische Mutation des Phosphatidylinositol-N-Acetylglucosaminyltransferase-Untereinheit A ( PIG-A)-Gens erworben haben. Die klonale Expansion betroffener Stammzellen weist einen Mangel an Glycosylphosphatidylinositol-verankerten Proteinen (GPI-APs) auf. Ein Mangel der GPI-APs CD55 und CD59, die das Komplementsystem regulieren, führt zu einer intravasalen Hämolyse. Die klassische Trias der PNH besteht aus hämolytischer Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, Knochenmarkversagen und Thrombophilie Thrombophilie Hyperkoagulopathien. Als Therapie stehen neben supportiven Maßnahmen Komplementinhibitoren wie Eculizumab zur Verfügung. Die einzige potenziell kurative Therapie besteht in einer Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation.  

Aktualisiert: 16.02.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Epidemiologie

  • Geschätzte Prävalenz von bis zu 16 Fällen/1 Million Einwohner
  • Geschlechterverhältnis: Männer = Frauen
  • Betroffenes Alter: meist junge Erwachsene; auch Kinder und Erwachsene ab 70 Jahren

Ätiologie

  • X-chromosomale somatische Mutation des Phosphatidylinositol-N-Acetylglucosaminyltransferase-Untereinheit A (PIG-A)-Gens in einer multipotenten hämatopoetischen Stammzelle
  • PIG-A-Gen: verantwortlich für den 1. Schritt der Synthese von Glycosylphosphatidylinositol (GPI)
  • GPI verankert Dutzende von Proteinen an der Zelloberfläche, darunter die Komplementinhibitoren (Regulatoren) CD59 und CD55.
  • CD59: schützt Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten vor Membranangriffskomplex (MAC)-vermittelter intravasaler Hämolyse
  • CD55: schützt Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten vor Opsonierung durch Komplement C3b und anschließender extravasaler Hämolyse
  • Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten können ein teilweises oder vollständiges Fehlen von GPI-verankerten Proteinen (APs) aufweisen.
  • Die gutartige klonale Expansion der mutierten Stammzellen führt zu CD59/CD55-defizienten Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten.

Klassifikation

Klassische paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Hämoglobinurie Transfusionsreaktionen (PNH):

PNH im Rahmen einer Knochenmarkserkrankung:

Subklinische PNH (PNH-sc):

Pathophysiologie

Genetik Genetik Grundbegriffe der Genetik

PIG-A-Gen (normale Physiologie):

PIG-A-Gen (Mutation):

Knochenmarkversagen

  • Definiert als periphere Zytopenien im Zusammenhang mit mangelhafter Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese
  • Bis zu einem gewissen Grad bei allen Patient*innen mit PNH vorhanden
  • Unbekannter Assoziationsmechanismus zwischen PNH und aplastischer Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen (AA):
  • Knochenmarkversagen bei PNH ist sehr variabel:
    • Leichte Abnahme der hämatopoetischen Stammzellen (leichte Form)
    • Schwere AA (schwere Form)
  • Mechanismus des Knochenmarkversagens bei PNH:
    • Der vermutete Mechanismus ist die komplementvermittelte Zerstörung von hämatopoetischen Vorläuferzellen.
    • Immer noch schlecht verstanden

Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen

  • Primärer Mechanismus ist die intravasale Hämolyse:
    • Zirkulierenden Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten fehlt die schützende Wirkung von CD59
    • Komplementfaktoren assemblieren/aktivieren MAC auf der Erythrozytenmembran und lysieren die Zelle:
      • Hämoglobin wird in den Kreislauf freigesetzt
      • Mehrere nachgeschaltete pathologische Manifestationen
  • Sekundärer Mechanismus ist die extravasale Hämolyse:
    • Zirkulierenden Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten fehlt die schützende Wirkung von CD55.
    • Die Komplementfaktoren opsonieren oder akkumulieren auf der Membran der roten Blutkörperchen.
    • Die Opsonierung markiert rote Blutkörperchen für die Phagozytose in der Milz Milz Milz.
  • Andere Faktoren, die zur Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen beitragen:
Urinprobe intravaskuläre Hämolyse mit Hämoglobinurie

Urinprobe eines Patienten mit PNH (links) und einer gesunden Kontrolle (rechts).
Der Urin des Patienten ist aufgrund einer intravasalen Hämolyse mit Hämoglobinurie rot. Hämolyse tritt den ganzen Tag über auf, nicht nur nachts.

Bild:“Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in systemic lupus erythematosus: a case report” von Nakamura, N., et al. License: CC BY 2.0

Beteiligung von Neutrophilen

Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems weisen auch einen Mangel an GPI-APs auf:

  • Erhöhte Sensitivität gegenüber Komplement-vermittelter Lyse
  • Nach der Lyse können Zytokine in den Kreislauf freigesetzt werden:
    • Komplementaktivität wird weiter beschleunigt
    • Erhöhtes thrombogenes Potenzial
  • Eine übermäßige Lyse von Neutrophilen kann zu einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen führen.

Thrombozytenbeteiligung

Thrombozyten-vermittelte Faktoren umfassen:

  • Ein Mangel an Lachgas (NO) führt zu einer Aktivierung und Aggregation der Blutplättchen.
  • Blutplättchen, denen GPI-gebundene Proteine Proteine Proteine und Peptide fehlen, werden durch Komplementfaktoren aktiviert.
  • Das Fehlen von CD59 auf den Thrombozytenmembranen induziert insbesondere die Thrombozytenaggregation.

Thrombophilie Thrombophilie Hyperkoagulopathien und Thrombose

Thrombosen an ungewöhnlichen Stellen (hepatische, mesenteriale, zerebrale, dermale Venen Venen Venen) sind typisch für PNH.

  • NO-vermittelte Faktoren:
    • Bei der Lyse der roten Blutkörperchen wird Hämoglobin in den Kreislauf freigesetzt
    • Hämoglobin wird an Haptoglobin gebunden, bis Haptoglobin gesättigt ist.
    • Nach Sättigung von Haptoglobin bindet freies Hämoglobin an zirkulierendes NO, das normalerweise folgende Aufgaben hat:
      • Verringert die Endotheladhäsion
      • Verhindert die Thrombozytenaktivierung und -aggregation
      • Verursacht eine Vasodilatation
    • Wenn NO im peripheren Kreislauf erschöpft ist:
      • ↓ NO verbessert die endotheliale Adhäsion.
      • ↓ NO verbessert die Thrombozytenaktivierung und -aggregation.
      • ↓ NO bewirkt eine Vasokonstriktion Vasokonstriktion Physiologie des Blutkreislaufs → Exposition des Gewebefaktors → löst die extrinsische Gerinnungskaskade aus.
  • Thrombozytenvermittelte Faktoren:
    • Ein NO-Mangel führt zur Aktivierung und Aggregation der Blutplättchen.
    • Blutplättchen, denen GPI-gebundene Proteine Proteine Proteine und Peptide fehlen, werden durch Komplementfaktoren aktiviert.
    • Ein Mangel an CD59 auf den Thrombozytenmembranen induziert die Thrombozytenaggregation.
  • Gefäßfaktoren:
    • Aktivierung von Komplementfaktoren auf Endothelzelloberflächen
    • Die intravasale Hämolyse kann brüchige Membranoberflächen bilden, auf denen die Gerinnung eingeleitet werden kann.
    • Langsame Fließgeschwindigkeit: PNH-Thrombosen treten im venösen System viel häufiger auf als im arteriellen System, insbesondere in großen Venen Venen Venen oder dort, wo die Fließgeschwindigkeit am langsamsten ist.
  • Andere Faktoren:
    • Unbekannter Mechanismus der erhöhten prokoagulatorischen und fibrinolytischen Aktivität
    • Die Lyse der weißen Blutkörperchen kann vasoaktive und/oder thrombogene Moleküle freisetzen.

Nierenbeteiligung

Nierenversagen ist progressiv und multifaktoriell.

  • Akute tubuläre Nekroseeffekte von Häm und Eisen Eisen Spurenelemente (Pigment-Nephropathie)
  • Tubuläre Obstruktion mit Pigmentbestandteilen
  • Verminderte Nierendurchblutung durch Nierenvenenthrombose
  • Verminderte Nierendurchblutung durch arterielle Thrombose
  • Verminderte Nierendurchblutung durch ↓ NO-vermittelte Vasokonstriktion Vasokonstriktion Physiologie des Blutkreislaufs

Dystonie Dystonie Dystonie der glatten Muskulatur

  • Bei der Lyse der roten Blutkörperchen wird Hämoglobin in den Kreislauf freigesetzt
  • Hämoglobin wird an Haptoglobin gebunden, bis Haptoglobin gesättigt ist.
  • Nach Sättigung von Haptoglobin bindet freies Hämoglobin an zirkulierendes NO, das:
    • Normalerweise den Tonus der glatten Muskulatur senkt
    • Im peripheren Kreislauf erschöpft ist
  • NO-Erschöpfung führt zu einer Kontraktion der glatten Muskulatur.
  • Die klinischen Manifestationen hängen von der betroffenen glatten Muskelpopulation ab.

Hämolyseanfälle

Exazerbationen der Hämolyse können folgende Ursachen haben:

Beteiligung von Antikörpern

  • Der Coombs-Test weist das Vorhandensein von Antikörpern bei autoimmunhämolytischen Anämien nach.
  • Unbehandelte PNH ist eine Coombs-negative hämolytische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen.
  • Coombs-Positivität tritt häufig bei Patient*innen mit PNH auf, die mit Eculizumab behandelt werden:
    • Eculizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der die Komplement-vermittelte Bildung des MAC blockiert:
      • Eine intravasale Hämolyse tritt nicht auf.
      • Dieser Antikörper wird durch den Coombs-Test nachgewiesen.
    • Komplementfaktoren, die nicht durch die MAC-Bildung verbraucht werden, sind im Kreislauf ungebunden und bedecken die Oberflächen der roten Blutkörperchen, die keinen Schutz vor CD55 haben:
      • Rote Blutkörperchen werden jetzt durch Komplementfaktoren opsoniert.
      • Opsonierte Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten werden durch extravasalen Hämolyse lysiert.
PNH Eculizumab

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie nach Eculizumab:
Wenn C5 durch Eculizumab blockiert (inhibiert) wird, kann die C5-Konvertase kein C5b aus der Spaltung von C5 bilden. Der Membranangriffskomplex (MAC) wird nicht gebildet und es tritt keine intravasale Hämolyse auf. Die zuvor im Aktivierungsprozess freigesetzten C3-Fragmente binden jedoch an die ungeschützten Erythrozyten und verursachen eine extravasale Hämolyse durch das retikuloendotheliale System (RES) in Leber und Milz.

Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Klinik

Hämolyse-assoziierte Symptome

  • Hämoglobinurie Hämoglobinurie Transfusionsreaktionen:
    • Klassischerweise beim ersten Morgenurin
    • Kann zu jeder Tages- und Nachtzeit auftreten
    • Intermittierende (paroxysmale) Episoden bei vielen Patient*innen
  • Ikterus Ikterus Ikterus
  • Häm-/Eisen-bedingte Nephrotoxizität:
    • Akute Niereninsuffizienz
    • Chronisches Nierenversagen

Anämie-assoziierte Symptome

Kontraktion der glatten Muskulatur – assoziierte Symptome

Diese Symptome sind auf ein vermindertes zirkulierendes NO zurückzuführen:

Thrombose-assoziierte Symptome

Neutropenie-assoziierte Symptome

  • Anfälligkeit für Infektionen
  • Vermehrte zirkulierende Zytokine führen zu:

Diagnostik

Kleines Blutbild

  • Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen (↓ Erythrozytenzahl, ↓ Hämatokrit):
    • Variabel, aber im Allgemeinen bis zu einem gewissen Grad vorhanden
    • Kann je nach Hämolysegrad subtil oder ausgeprägt sein
    • Kann normozytär, mikrozytär oder makrozytär sein, je nach Grad des Vitamin B 12 -, Folat- oder Eisenmangels
  • ↓ oder normale Neutrophilenzahl
  • ↓ oder normale Thrombozytenzahl
  • ↑ Freies Hämoglobin

Chemische Befunde

Urinanalyse

  • Makroskopisch sichtbare rote oder rosa Verfärbungen
  • Positiv für Hämoglobin
  • Keine Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten in der Mikroskopie
  • +/– Protein abhängig von der Nierenintegrität

Knochenmarkanalyse

  • Ein GPI-AP-Mangel kann mittels Durchflusszytometrie an Knochenmarkszellen nachgewiesen werden.
  • Nicht notwendig für Standarddiagnose von PNH
  • Erforderlich für die richtige Klassifizierung (Zytologie, Zytogenetik, Molekulargenetik und Histologie)

Durchflusszytometrie aus peripherem Blut

  • Indikationen:

Tabelle: Indikationen für durchflusszytometrische Diagnostik


Erworbene, Coombs-negative hämolytische Anämie (ohne Zeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie)
Intravasale Hämolyse (Haptoglobin nicht nachweisbar, Hämoglobinurie, erhöhtes freies Plasmahämoglobin)
Thrombosen, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:”Atypische” Lokalisation (Sinusvenenthrombose, Budd-Chiari-Syndrom Budd-Chiari-Syndrom Budd-Chiari-Syndrom (BCS), Mesenterial- oder Pfortader- oder Milzvenenthrombose, dermale Thrombosen)Thrombosen (unabhängig von ihrer Lokalisation) bei Patient*innen mit Zeichen einer hämolytischen Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen (LDH-Erhöhung)Thrombosen (unabhängig von ihrer Lokalisation) in Verbindung mit unklarer ZytopenieThrombosen (unabhängig von ihrer Lokalisation, auch arteriell) in Abwesenheit von Risikofaktoren
Patient*innen mit unklarer Eisenmangelanämie Eisenmangelanämie Eisenmangelanämie (nach sorgfältigem Ausschluss anderer Ursachen) in Verbindung mit Zeichen einer hämolytischen Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
Diagnose oder dringender Verdacht auf aplastische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
Diagnose oder dringender Verdacht auf Niedrigrisiko-MDS 
Rezidiverend auftretende abdominelle Schmerzkrisen unklarer Genese oder Dysphagie Dysphagie Dysphagie, insbesondere bei gleichzeitigen Zeichen einer Hämolyse
Indikationen für durchflusszytometrische Diagnostik
Quelle: Onkopedia, Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/paroxysmale-naechtliche-haemoglobinurie-pnh/@@guideline/html/index.html
  • Indiziert für die definitive Diagnose und Überwachung von PNH:
    • Um eine PNH-Diagnose zu erhalten, müssen ≥ 5 % der Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten mit CD55- und CD59-Mangel oder ≥ 20 % CD55/CD59-defiziente Granulozyten nachgewiesen werden.
    • Patient*innen mit nachgewiesenem GPI-AP-Mangel sollten jährlich überwacht werden, um die Größe der klonalen Population zu verfolgen.

Therapie

Medikamentöse Therapie

  • Eculizumab oder Ravulizumab: humanisierte monoklonale Antikörper, die an den Komplementfaktor C5 binden
  • Verhindert die Spaltung von C5 und die intravasale Hämolyse durch MACs
  • Wirkung:
    • Elimination oder deutliche Reduktion von Bluttransfusionen
    • Deutlicher Rückgang thrombotischer Komplikationen
  • Durchführung:
    • Eculizumab: 600 mg wöchentlich, gefolgt von 900 mg alle 2 Wochen
    • Ravulizumab: Aufsättigung mit 2700 mg und nach 2 Wochen Erhaltungstherapie mit 330 mg, die alle 8 Wochen wiederholt werden muss
  • Nachteile:
    • Erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Meningokokken-Infektionen, die eine Impfung Impfung Impfung vor der Behandlung und tägliche Antibiotika zur Prophylaxe erfordern
    • Hohe Kosten: ca. 400.000 USD (US)/Jahr
  • Die extravasale Hämolyse aufgrund der Opsonierung von Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten durch C3-Fragmente tritt weiterhin auf.

Knochenmarktransplantation Knochenmarktransplantation Organtransplantation

  • Einziger potenziell kurativer Therapieansatz, aber mit erheblichen Risiken verbunden (hohe Rate an Transplantatabstoßungen, Infektkomplikationen, GvHD)
  • Indiziert bei schwerer aplastischer Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, wenn aufgrund der aplastischen Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen alleine bereits eine Transplantationsindikation besteht

Supportive Therapie

  • Erfolgt immer unabhängig von anderen angebotenen Therapien
  • Substitution von Erythrozytenkonzentraten
  • Vitamin B 12 /Folsäure-Supplementierung bei anhaltender Hämolyse
  • Eisensupplimentierung bei Eisenmangel aufgrund einer Hämoglobinurie Hämoglobinurie Transfusionsreaktionen
  • Antikoagulanzien Antikoagulanzien Antikoagulanzien bei Patient*innen mit Vorgeschichte oder genetischer Prädisposition für Thrombosen: lebenslange Antikoagulation bei hohem Risiko oder bei Auftreten einer atypischen Thrombose
  • Ausreichende Hydratation
  • Regelmäßige Überwachung (alle 6–12 Monate):
    • Kleines Blutbild/Differenzialblutbild
    • Retikulozytenzahl
    • LDH
    • Elektrolyte Elektrolyte Elektrolyte, Nierenfunktion, Leberfunktion
    • Eisenwerte (Serumeisen, Gesamteisenbindungskapazität und Ferritin)
    • Durchflusszytometrie, um jede Änderung der PNH-Klongröße zu bestimmen
    • Knochenmarkbiopsie bei Panzytopenie oder Verdacht auf AA oder myelodysplastisches Syndrom Myelodysplastisches Syndrom Myelodysplastische Syndrome

Prognose

  • Natürlicher Verlauf mit nur supportiver Therapie:
  • Im Vergleich zu historischen Kontrollen ist die Überlebenszeit der symptomatischen PNH-Patient*innen unter Komplementinhibition deutlich verbessert bzw. normalisiert.
  • Knochenmarktransplantation Knochenmarktransplantation Organtransplantation: potenziell kurativ, aber mit erheblichen Risiken verbunden
  • Eine vollständige, spontane Genesung tritt selten ein.

Differentialdiagnosen

  • Hämolytische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen (HA): erbliche Erkrankungen (z. B. Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel, erbliche Sphärozytose, Sichelzellenanämie Sichelzellenanämie Sichelzellkrankheit) oder erworbene Erkrankungen (z. B. Immunerkrankungen, giftige Chemikalien und Medikamente, antivirale Mittel, körperliche Schäden, Infektionen), die auch eine Hämolyse aufweisen, was zu einer Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen führt (jedoch nicht mit Thrombosen und Knochenmarkversagen). Breite Kategorie von Erkrankungen, da die hämolytischen Anämien jeweils einen einzigartigen Mechanismus, eine einzigartige Klinik und eine einzigartige Therapie haben.
  • Aplastische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen (AA): tritt als Folge einer Schädigung der hämatopoetischen Stammzellen auf. Mehr als 10 % der AA-Fälle entwickeln sich zu PNH. Darüber hinaus entwickeln einige Menschen mit PNH eine AA. Wie PNH präsentiert sich AA mit Knochenmarkversagen und niedrigen Blutzellzahlen (jedoch nicht mit Thrombosen). Die Therapie der AA kann Medikamente, Bluttransfusionen oder Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation umfassen.
  • Akute mesenteriale Ischämie Mesenteriale Ischämie Mesenteriale Ischämie: Präsentiert sich mit schweren akuten Bauchschmerzen bei Patient*innen mit einer identifizierbaren Quelle von Thrombus/Emboli, welcher die Mesenterialgefäße verstopft (z. B. vorbestehendes Atherom, Vorhofflimmern Vorhofflimmern Vorhofflimmern). Die Diagnostik erfolgt mittels Angiographie Angiographie Herzchirurgie. Behandelt wird die Erkrankung mit Embolektomie oder Operation, um nekrotischen Darm zu entfernen.
  • Kälteagglutinin-Syndrom: seltene autoimmunhämolytische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen bei kleinen Kindern, ausgelöst durch Infektionskrankheiten, Neoplasien oder Immunfunktionsstörungen. IgM-Antikörper binden an die Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten und aktivieren das Komplementsystem, was zu einer extravasalen Hämolyse führt. Die Diagnose erfolgt über den Coombs-Test. Die Therapie ist präventiv.
  • Pfortaderobstruktion: wird in der Regel durch eine primäre Thrombose der Pfortader aufgrund einer angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörung oder in Verbindung mit einer Zirrhose verursacht. Es kommt auch zu einer extrinsischen Obstruktion. Korrelative klinische Befunde erwecken den klinischen Verdacht, aber eine Bildgebung ( Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie) oder CT), die eine Raumforderung oder einen Thrombus zeigt, ist diagnostisch entscheidend. Die Behandlung umfasst Thrombektomie, Entfernung der Raumforderung/des Tumors und/oder Antikoagulation.
  • Nierenvenenthrombose: Die häufigste Ursache für eine Nierenvenenthrombose ist das nephrotische Syndrom. Andere Ursachen sind primäre hyperkoagulierbare Erkrankungen (wie PNH), Nierentumoren, extrinsische Kompression, Traumata und selten entzündliche Darmerkrankungen. Diese Erkrankung präsentiert sich mit Nierenversagen (akut oder chronisch). Die Diagnose wird durch bildgebende Verfahren ( Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie) oder CT) gestellt. Die Behandlung umfasst Thrombektomie, Entfernung der Raumforderung/des Tumors und/oder Antikoagulation.

Quellen

  1. Luzzatto, L. (2018). Hemolytic anemias. In Jameson, J.L., et al. (Ed.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th ed. Vol 1. McGraw Hill. pp. 708–723. 
  2. Brodsky, R.A. (2019). Clinical manifestations and diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. UpToDate. Retrieved December 5, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-paroxysmal-nocturnal-hemoglobinuria
  3. Braunstein, E.M. (2020). Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)—hematology and oncology. MSD Manual Professional Edition. Retrieved December 5, 2020, from https://www.msdmanuals.com/professional/hematology-and-oncology/anemias-caused-by-hemolysis/paroxysmal-nocturnal-hemoglobinuria-pnh
  4. Parker, C., Omine, M., Richards, S., et al. (2005). Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 106:3699–3709. https://doi.org/10.1182/blood-2005-04-1717
  5. Schubert, J., Bettelheim, P., Brümmendorf, T. H., Höchsmann,B., Banse, J., Röth,A.,  Schrezenmeier, H., Stüssi, G. Onkopedia, Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie. Abgerufen am 10. September 2022, https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/paroxysmale-naechtliche-haemoglobinurie-pnh/@@guideline/html/index.html

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