Penicilline: Wirkung & Resistenzen

Penicilline

Beta-Laktam-Antibiotika enthalten als Teil ihrer chemischen Struktur einen Beta-Laktam-Ring. Arzneimittel dieser Klasse umfassen Penicillin G und V, Penicillinase-empfindliche und Penicillinase-resistente Penicilline, Cephalosporine Cephalosporine Cephalosporine, Carbapeneme Carbapeneme Carbapeneme und Aztreonam und Monobaktame. Die Wirkung von Penicillinen und anderen Beta-Laktam-Antibiotika beruht auf der Blockade der bakteriellen Transpeptidase (Penicillin-bindendes Protein, PBP), wodurch die Peptidoglykan-Vernetzung der bakteriellen Zellwand gestoppt wird. Alle Beta-Laktam-Antibiotika wirken bakterizid. Häufige Mechanismen der Resistenz von Bakterien gegenüber Penicillinen umfassen die Produktion einer Penicillinase oder Mutationen im PBP-Gen. Die häufigsten Nebenwirkungen von Penicillinen umfassen Allergien, gastrointestinale Störungen und eine hämolytische Anämie hämolytische Anämie Anämie: Überblick und Formen.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Chemie

Penicillin: Wirkung und Resistenzmechanismen

Klassifikation

Pharmakokinetik

Indikationen

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Vergleich der Antibiotika-Wirkspektren und -Klassen

Quellen

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Chemie

Penicilline gehören zu den Beta-Laktamen und bestehen aus:

Beta-Laktam-Ring: viergliedriger Ring mit zwei Kohlenstoffatomen (α- und β-Kohlenstoff), einem Stickstoff und einer Carbonylgruppe (Kohlenstoff, der doppelt an Sauerstoff gebunden ist)
- Die Beta-Laktam-Gruppe in der Verbindung ist für die antibakterielle Wirkung verantwortlich.
- Kann durch Beta-Laktamasen, die von bestimmten resistenten Bakterien produziert werden, hydrolysiert (d. h. abgebaut) werden
- Wenn der Beta-Laktam-Ring gebrochen ist, verliert das Medikament seine antibakteriellen Eigenschaften.
- Alle Beta-Laktame enthalten einen Beta-Laktam-Ring.
Thiazolidinring: fünfgliedriger Ring, der sowohl Schwefel als auch Stickstoff enthält
Seitenkette:
- Gebunden an den α-Kohlenstoff des Beta-Laktam-Rings
- Bedingt die Unterschiede zwischen einzelnen Penicillinen
- Verantwortlich für ihre einzigartige Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik und Wirkungsspektren
- Bestimmte Strukturen können die Hydrolyse des Beta-Laktam-Rings durch Beta-Laktamasen sterisch hemmen.
- Bestimmte Verbindungen können von gramnegativen Bakterien leichter aufgenommen werden als andere.

Struktur von Beta-Lactamen — Struktur von Beta-Laktamen:
Alle Beta-Lactam-Antibiotika enthalten den gleichen viergliedrigen Beta-Laktam-Ring (rot hervorgehoben). Dieser Ring ist für die antibakteriellen Eigenschaften des Arzneimittels verantwortlich, da er die Region ist, die an Penicillin-bindende Proteine (PBP) bindet und diese hemmt. PBP kommen nur bei Bakterien, nicht aber beim Menschen vor. Sie katalysieren die Zellwandbildung bei Bakterien, indem sie Querverbindungen zwischen den Peptidketten in den Peptidoglykanmolekülen herstellen. PBP bilden diese Querverbindungen zwischen Acyl-D-Ala-D-Ala-Peptiden, die eine ähnliche Struktur wie der Beta-Lactam-Ring aufweisen.
Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Chemische Struktur von Penicillin — Penicilline
Bild: „Strukturen verschiedener Penicilline“ von Roland Mattern. Lizenz: Public Domain

Penicillin: Wirkung und Resistenzmechanismen

Alle Beta-Laktame, einschließlich der Penicilline, üben ihre Wirkung durch Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese aus.

Hintergrund: Zellwände verstehen

Bakterielle Zellwände enthalten Peptidoglykanketten (große, dicke Schichten bei grampositiven Organismen und relativ kleinere/dünnere Schichten bei gramnegativen Organismen).
Peptidoglykanketten bestehen aus:
- Zuckerrückgrat mit zwei sich abwechselnden Zuckern:
  - N-Acetylmuraminsäure (NAM)
  - N-Acetylglucosamin (NAG)
- Kurzen Peptidseitenketten, die von den NAM-Zuckern abzweigen
Die kurzen Peptide Peptide Proteine und Peptide bilden Brücken zwischen benachbarten Peptidoglykanketten. So ensteht eine Netzstruktur:
- Vernetzte Brücken sind für die Peptidoglykan- (und damit Zellwand-) Struktur notwendig.
- Penicillin-bindende Proteine Proteine Proteine und Peptide (PBP) sind Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme, die diese vernetzten Brücken bilden.

Aufbau bakterieller Zellwände
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Wirkmechanismus

Alle Beta-Laktame wirken über eine irreversible Hemmung der PBP → Beta-Laktam-Antibiotika hemmen die Zellwandsynthese.

Penicillin-binding-protein-PBP-forms-cross-linked-bridges-between-adjacent-peptidoglycan-chains-1.jpg — (1) Penicillin-bindende Proteine (PBP) stellen Brücken zwischen benachbarten Peptidoglykanketten her.
NAM: N-Acetylmuraminsäure
NAG: N-Acetylglucosamin
Bild von Lecturio.

Penicillin-binding-protein-PBP-forms-cross-linked-bridges-between-adjacent-peptidoglycan-chains-2.jpg — (1) Penicillin-bindende Proteine (PBP) stellen Brücken zwischen benachbarten Peptidoglykanketten her.
NAM: N-Acetylmuraminsäure
NAG: N-Acetylglucosamin
Bild von Lecturio.

Vorhandensein eines Beta-Lactam-Antibiotikums, das PBP . irreversibel bindet und hemmt — Ein Beta-Laktam-Antibiotikum bindet irreversibel an das PBP und verhindert so die Entstehung neuer Vernetzungen.
Das Beta-Laktam-Antibiotikum hemmt somit die weitere Zellwandsynthese, was letztendlich zum Zelltod führt.
NAM: N-Acetylmuraminsäure
NAG: N-Acetylglucosamin
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Bakterizide Aktivität

Die Wirkung von Penicillinen (und aller anderen Beta-Laktame), erfolgt bakterizid (nicht bakteriostatisch).

Zellwand ist überlebensnotwendig für Bakterien → bei Fehlen wird der Zelltod Zelltod Zellschäden und Zelltod eingeleitet
Wenn Bakterien sich vermehren, stoßen sie ihre Zellwände ab.
In Anwesenheit von Penicillinen sind Bakterien jedoch nicht in der Lage, eine neue Zellwand zu bilden.
Die Bakterien können sich daher nicht effektiv teilen, und die verbleibende Zelle stirbt ab.

Bakterien, die versuchen, sich in Gegenwart von Penicillin zu teilen — Bakterium, das versucht, sich in Gegenwart von Penicillin zu vermehren:
Das Bakterium wirft seine Wand ab und wird zu einem Sphäroplasten. Der Sphäroplast ist nicht in der Lage, zu überleben und stirbt ab.
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Penicillin-resistente Bakterien: Mechanismen

Gegen Penicilline können Bakterien drei primäre Mechanismen der Resistenz ausbilden:

Beta-Laktamasen (Penicilline werden inaktiviert):
- Beta-Laktamasen sind bakterielle Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme, die den Beta-Laktam-Ring spalten und das Antibiotikum inaktivieren.
- Bei Penicillinresistenz werden diese Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme oft als Penicillinasen bezeichnet.
- Penicillinasen können sowohl von grampositiven als auch gramnegativen Organismen produziert werden
- Werden normalerweise sekretiert (unter Umständen nur in Gegenwart eines Beta-Laktam-Antibiotikums)
- Häufigster Mechanismus der Resistenz
- Die meisten gramnegativen Bakterien besitzen ein Beta-Laktamase-Gen und werden so zu Penicillin-resistenten Bakterien. In den letzten Jahren treten vermehrt Stämme mit Extended-Spektrum-Beta-Laktamasen (ESBL) auf, bspw. bei E. coli und Klebsiella Klebsiella Klebsiella pneumoniae, welche auch gegen Breitspektrum-Penicilline und/oder Betalaktamaseinhibitoren resistent sind. In diesen Fällen sind zumindest Carbapeneme Carbapeneme Carbapeneme und Aztreonam oft noch wirksam.
Mutationen der PBP (↓ Penicillin-Bindung an PBP):
- Mutationen in PBP → ↓ Affinität von Penicillinen zu PBP
- Trotz der Mutationen sind die PBP immer noch in der Lage, eine Zellwand zu bilden.
Porin-vermittelte Resistenz (↓ Penicillin-Aufnahme in Bakterienzelle):
- Penicilline dringen in Bakterien durch Kanäle in der Zellwand ein (Porine).
- Bakterien können ↓ Porine produzieren → ↓ Antibiotikaspiegel in der Zelle → Resistenz gegenüber Penicillin und ggf. anderen Beta-Laktamen/Antibiotikaklassen
- Häufiger Resistenzmechanismus bei Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas aeruginosa

Beta-Laktamaseinhibitoren: Kombinationspartner zur Hemmung von Penicillinasen

Diese Medikamente können die Beta-Laktamasen bzw. Penicillinasen der Bakterien hemmen.
Sie werden oft mit Penicillinen kombiniert, um deren Wirkspektrum zu erweitern.
Penicillinase-Inhibitoren umfassen:
- Clavulansäure Clavulansäure Cephalosporine (Kombinationspartner: Amoxicillin)
- Sulbactam Sulbactam Cephalosporine (Kombinationspartner: Ampicillin)
- Tazobactam Tazobactam Cephalosporine (Kombinationspartner: Piperazillin)

Klassifikation

Penicilline können in Schmalspektrum- und Breitspektrum-Penicilline eingeteilt werden. Penicilline können auch als penicillinasefest (-resistent) oder als nicht-penicillinasefest (penicillinase-sensibel) klassifiziert werden.

Nicht-penicillinasefeste Penicilline

Schmalspektrumpenicilline: “natürlich” vorkommende Penicilline
- Benzypenicilline: Penicillin G und Depotpenicilline
- Oralpenicilline: Penicillin V
Breitspektrumpenicilline: viel bessere Wirkung gegen gramnegative Bakterien gramnegative Bakterien Bakteriologie: Überblick
- 2. Generation (Aminopenicilline):
  - Ampicillin (i. v., oral)
  - Amoxycillin (oral)
- 4. Generation (Acylaminopenicilline, auch bekannt als antipseudomonale Penicilline):
  - Piperacillin
  - Mezlocillin

Penicillinasefeste Penicilline

Penicillinasefeste Penicilline haben neben dem Beta-Laktam-Ring eine große R-Gruppe, die den Abbau von Arzneimitteln durch eine Penicillinase verhindert. Penicillinasefeste Penicilline sind gegen Methicillin-sensible Staphylokokken (MSSA) wirksam; daher werden sie allgemein als “(Anti-)Staphylokokken-Penicilline” oder Isoxazolylpenicilline bezeichnet. Sie besitzen ein sehr schmales Wirkspektrum und sollten nur zur gezielten Therapie gegen MSSA eingesetzt werden.

Flucloxacillin
Methicillin (außer Handel)

Penicillin-Penicillinaseinhibitor-Kombinationen

Ampicillin-Sulbactam
Amoxycillin-Clavulanansäure
Piperacillin-Tazobactam

Pharmakokinetik

Verteilung

Alle Penicilline werden in folgende Kompartimente verteilt:
- Pleurahöhle/ Lunge Lunge Lunge: Anatomie
- Perikardflüssigkeit Perikardflüssigkeit Anatomie des Herzens
- Peritonealflüssigkeit
- Synovia
- Urin
- Galle
Schlechte Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke Blut-Hirn-Schranke Nervensystem: Histologie (Ausnahme: bei Entzündungen wie z. B. Meningitis Meningitis Meningitis)

Proteinbindung

Variiert je nach Medikament
Penicillinasefeste Penicilline (Flucloxacillin): > 90% ist proteingebunden.
Penicillin V: > 80% ist proteingebunden.
Amoxicillin, Ampicillin und Piperacillin: 15%–20% ist proteingebunden.

Halbwertszeit

Relativ kurz bei allen Penicillinen (im Allgemeinen < 1 Stunde)
Parenterale Penicilline werden typischerweise alle 4 Stunden verabreicht.
Ausnahme: Piperacillin hat eine längere Halbwertszeit, sofern es in höheren Dosen verabreicht wird.

Metabolismus

Penicillinase-resistente Penicilline (Flucloxacillin) werden in der Leber Leber Leber metabolisiert.
Die meisten anderen werden nicht umfassend metabolisiert.

Elimination

Die meisten Penicilline werden hauptsächlich renal ausgeschieden:
- Die meisten werden unverändert eliminert.
- Ampicillin und Piperacillin erfordern bei Patienten mit Niereninsuffizienz Dosisanpassungen.
Einige werden hauptsächlich über Galle/Kot ausgeschieden, darunter:
- Penicillinase-resistente Penicilline (Flucloxacillin)
- Mezlocillin

Indikationen

**Tabelle: Wirkspektrum und klinische Anwendung von Penicillinen**
Wirkstoff (Applikation)	Wirkspektrum	Klinische Anwendungen
Penicillin G (i. v./i. m.) und Penicillin V (oral)	Schmal: Gram-positive Kokken: Streptococcus pyogenes S. pneumoniae S. agalactiae Sonstige Gram-positive: Listeria monocytogenes Actinomyces Israelii Gram-negative Kokken: Neisserria meningitidis N. gonorrhoeae Spirochäten: Treponema Treponema Treponemen pallidum Leptospiren	Streptokokken-Pharyngitis Endokarditis Endokarditis Endokarditis Toxisches Schocksyndrom Toxisches Schocksyndrom Toxisches Schocksyndrom (verursacht durch Streptococcus spp.) Prophylaxe des Rheumatischen Fiebers Bakterielle Meningitis Meningitis Meningitis (verursacht durch L. monocytogenes oder N. meningitidis) Gonorrhoe S. agalactiae-Infektionen in der Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung Syphilis Syphilis Syphilis (Penicillin G) Leptospirose Leptospirose Leptospira/Leptospirose (M. Weil) Milzbrand Milzbrand Milzbrand (Anthrax) Botulismus Botulismus Botulismus (Zusatz) Diphtherie Diphtherie Diphtherie (Zusatz) Tetanus Tetanus Tetanus (Zusatz)
Flucloxacillin	Schmal: gram-positive Kokken ( Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus spp., außer MRSA) Sonst wie Penicillin G, aber im Vergleich dazu schwächere Wirkung, daher Penicillin G in diesen Fällen bevorzugen	Haut- und Weichteilinfektionen Impetigo Impetigo Impetigo Wundinfektionen Mastitis Mastitis Mastitis Otitis externa Otitis externa Otitis externa Septische Arthritis Septische Arthritis Septische Arthritis Pneumonie Pneumonie Pneumonie (Lungenentzündung)
Ampicillin (i. v./oral) und Amoxycillin (oral)	Breit: Gram-positive Bakterien: Streptococcus spp. L. monocytogenes Gram-negative Bakterien: Helicobacter Helicobacter Helicobacter pylori Haemophilus Haemophilus Haemophilus influenzae Escherichia coli Escherichia coli Escherichia coli Proteus Proteus Enterobacteriaceae: Proteus mirabilis Salmonella spp. Shigella Shigella Shigella spp. Das Wirkspektrum kann durch Sulbactam Sulbactam Cephalosporine (Ampicillin) oder Clavulansäure Clavulansäure Cephalosporine (Amoxicillin) erweitert werden.	HNO-Infektionen: Pharyngitis Pharyngitis Pharyngitis Tonsillitis Tonsillitis Tonsillitis Otitis media Rhinosinusitis Magen-Darm-Infektionen: H. pylori-Eradikation Salmonellen Salmonellen Salmonellen Ergänzend zu Aminoglykosiden bei Enterokokken-Infektionen Ambulant erworbene Pneumonie Pneumonie Pneumonie (Lungenentzündung) Endokarditis-Prophylaxe Bakterielle Meningitis Meningitis Meningitis Sepsis Sepsis Sepsis und septischer Schock Urogenitale Infektionen: Harnwegsinfektionen (zweite Wahl) Intraamniotische Infektionen Endometritis Endometritis Endometritis nach der Geburt Tuboovarieller Abszess
Piperacillin/ Tazobactam Tazobactam Cephalosporine	Noch breiter: Gram-positive Bakterien: Streptococcus spp. Enterococcus faecalis Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus spp. (außer MRSA) Gram-negative Bakterien: P. aeruginosa Viele Enterobacteriaceae und Anaerobier, z. B. Bacteroides Bacteroides Bacteroides fragilis	Sepsis Sepsis Sepsis und septischer Schock Fieber Fieber Fieber in Neutropenie Neutropenie Neutropenie bei Hochrisikopatienten Intraabdominale-/Beckeninfektionen: Appendizitis Appendizitis Appendizitis Pelvic Inflammatory Disease ( PID PID Entzündliche Erkrankungen des Beckens) Endometritis Endometritis Endometritis nach der Geburt Haut- und Weichteilinfektionen: Abszesse Ischämische/diabetische Fußinfektionen
Mezlocillin	Breit: gute Gram-Negativ-Abdeckung	Gallenwegsinfektionen (z. B. biliäre Cholangitis)

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Penicilline: Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Penicillinen beziehen sich auf allergische Reaktionen.

IgE-vermittelte allergische Reaktionen:
- Symptome: Pruritus, Urtikaria Urtikaria Urtikaria (Nesselsucht), Angioödem Angioödem Angioödem, Hypotonie Hypotonie Hypotonie und/oder Anaphylaxie Anaphylaxie Typ-I-Allergie
- Die Symptome treten typischerweise innerhalb von 4 Stunden nach der Verabreichung auf (oft innerhalb von Minuten).
- “Penicillin-Allergie”: eine allergische Reaktion gegen ein Penicillin prädestiniert für Kreuzreaktionen gegen andere Beta-Laktame
Serumkrankheit:
- Späte allergische Reaktion durch zirkulierende Immunkomplexe
- Gekennzeichnet durch Fieber Fieber Fieber, Urtikaria Urtikaria Urtikaria (Nesselsucht), Adenopathie, Arthritis und gelegentlich Glomerulonephritis Glomerulonephritis Membranoproliferative Glomerulonephritis
Dermatologisch:
- Morbilliformer Hautausschlag Hautausschlag Generalisierte und lokalisierte Exantheme: makulopapulöser Ausschlag aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion
- Erythema multiforme: akut auftretende “target lesions”
- Stevens-Johnson-Syndrom Stevens-Johnson-Syndrom Stevens-Johnson-Syndrom: schuppende Hauterkrankung mit Beteiligung der Schleimhäute
Neurologisch:
- Enzephalopathie
- Penicillin-Neurotoxizität:
  - Bewusstseinstrübung (z. B. Somnolenz, Koma Koma Koma)
  - Generalisiert gesteigerte Reflexie
  - Myoklonus Myoklonus Neurologische Untersuchung
  - Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter
Gastrointestinal und hepatisch:
- Diarrhö (insbesondere bei Ampicillin und Amoxycillin)
- Pseudomembranöse (Clostridioides-difficile-)Kolitis
- Unterdrückung der Darmflora → Vitamin-K-Mangel Vitamin-K-Mangel Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen
- Überempfindlichkeits-Hepatitis
Renal:
- Glomerulonephritis Glomerulonephritis Membranoproliferative Glomerulonephritis (in Verbindung mit allergischen Reaktionen)
- Allergische interstitielle Nephritis
- Akutes Nierenversagen (bspw. bei gleichzeitiger Anwendung von Piperacillin-Tazobactam und Vancomycin)
Hämatologisch:
- Neutropenie Neutropenie Neutropenie durch immunvermittelte Zerstörung polymorphkerniger Leukozyten
- Hämolytische Anämie hämolytische Anämie Anämie: Überblick und Formen
- Immunthrombozytopenie Immunthrombozytopenie Immunthrombozytopenien (ITP)
- Vitamin-K-Mangel Vitamin-K-Mangel Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen

Kontraindikationen

Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwere Hautreaktionen (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom Stevens-Johnson-Syndrom Stevens-Johnson-Syndrom)

Vergleich der Antibiotika-Wirkspektren und -Klassen

Vergleich der Wirkmechanismen

Antibiotika können auf verschiedene Arten klassifiziert werden, z. B. nach ihrem Wirkmechanismus:

**Tabelle: Antibiotikaklassifikation nach primärem Wirkmechanismus**
Mechanismus	Antibiotikaklassen
Hemmstoffe der bakteriellen Zellwandsynthese	Penicilline Cephalosporine Cephalosporine Cephalosporine Carbapeneme Carbapeneme Carbapeneme und Aztreonam Sonstig
Bakterielle Proteinsynthesehemmer	Tetracycline Tetracycline Tetracycline Makrolide Makrolide Makrolide und Ketolide Ketolide Ketolide Makrolide und Ketolide Lincosamide Lincosamide Lincosamide Streptogramine Linezolid
Wirkstoffe, die gegen DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA und/oder Folsäure wirken	Sulfonamide Sulfonamide Sulfonamide und Trimethoprim Trimethoprim Trimethoprim Sulfonamide und Trimethoprim Fluorchinolone Fluorchinolone Fluorchinolone
Antimykobakterielle Wirkstoffe Antimykobakterielle Wirkstoffe Antimykobakterielle Wirkstoffe	Tuberkulostatika Antilepra-Mittel Atypische mykobakterielle Wirkstoffe

Vergleich der Wirkspektren

Verschiedene Antibiotika haben unterschiedliche Aktivitätsgrade gegen verschiedene Bakterien. In der folgenden Tabelle sind die Antibiotika aufgeführt, die gegen drei wichtige Bakterienklassen wirksam sind, darunter grampositive Kokken, gramnegative Bakterien gramnegative Bakterien Bakteriologie: Überblick und Anaerobier.

Tabelle zur Antibiotika-Empfindlichkeit — Antibiotikaempfindlichkeit:
Abbildung zum Vergleich der Wirkspektren verschiedener Antibiotika für grampositive Kokken, gramnegative Bakterien und Anaerobier.
Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Quellen

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Bodey, G.P. (1990). Penicillins, monobactams and carbapenems. Tex Heart Inst J. 17(4), 315-329.
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Karow T., Lang-Roth R. (2021). Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie.