Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS)

Überblick

Definition

Das Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung des Magen-Darm-Traktes. PJS charakterisiert sich durch hamartomatöse Polypen im gesamten Gastrointestinaltrakt (meist im Dünndarm Dünndarm Dünndarm) und Pigmentflecken der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion/Schleimhaut der Wangen und Lippen.

Epidemiologie

• Relativ seltene Erkrankung.
• Die Prävalenz beträgt etwa 1–9/1 000 000.
• Die Inzidenz liegt bei 1:50 000-200 000.
• Medianes Alter bei erstem Vorkommen von Polypen: 11–13 Jahre.
• Etwa 50 % der Betroffenen haben im Alter von 20 Jahren Symptome.
• 50 %–80 % der Mutationen des STK11- Gens sind familiär bedingt.
• Beide Geschlechter sind gleichermaßen betroffen.
• Krebsrisiko ↑ mit dem Alter:
  • 1 %–2 %iges Risiko im Alter von 20 Jahren.
  • Ungefähr 30 %iges Risiko im Alter von 50 Jahren.
  • Ungefähr 80 %iges Risiko im Alter von 70 Jahren.
• 15x ↑ Risiko an Darmkrebs zu erkranken. Auch das Lebenszeitrisiko für andere Tumorerkrankungen wie Tumoren der Brustdrüse, Lunge Lunge Lunge: Anatomie, Bauchspeicheldrüse oder Hoden Hoden Hoden ist erhöht.

Ätiologie

• Autosomal-dominant vererbte Keimbahnmutation der Serin Serin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren/Threonin-Kinase 11 (STK11/LBT1) Tumorsuppressorgens auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 19p13.
• Die Serin Serin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren/Threonin-Kinase 11 ist beteiligt an Prozessen der Signaltransduktion und Prozessen der Zellteilung und Differenzierung von Zellen.
• STK11- Mutation (bei ca. 60 % der PJS-Patienten*innen nachweisbar): Bei ca. 90 % der Patienten*innen mit solch einer Mutation manifestiert sich die Erkrankung.

Pathophysiologie

• Funktionen der Tumorsuppression und Zellzyklusregulation des Tumorsuppressorgens STK11/LKB1 sind beeinträchtigt.
• Dieses Gen kodiert für die multifunktionale Serin Serin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren/Threonin-Kinase 11 (STK), die für die 2nd-Messenger-Signaltransduktion wichtig ist.
• STK-Modulation:
  • Zellproliferation, -differenzierung und -teilung.
  • Zellpolarität
  • Wichtige Rolle bei der Reaktion auf ↓ zelluläre Energieniveaus und Prozessen der Signaltransduktion.
• STK11-Protein → Hemmung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) → signalisiert die Hemmung des mechanistischen Targets der Rapamycin-Kinase (mTOR).
• Bei PJS ist der mTOR-Signalweg fehlreguliert.
• Polypen entstehen durch die Überwucherung von Zellen, die in diesem Bereich normalerweise vorkommen.
• Die Polypen haben zunächst kein vermutetes neoplastisches Potenzial.
• Bestandteile von hamartomatöse Polypen:
  • Normale zelluläre Elemente des Gastrointestinaltraktes.
  • Mikroskopisch veränderter Struktur:
    • Umfangreiche Proliferation der glatten Muskulatur.
    • Längliche, baumartige Struktur.
• PJS-Polypen unterscheiden sich von anderen hamartomatösen Polypen durch eine ausgeprägte, baumartige Lamina muscularis mucosae, die sich durch den gesamten Polypen erstreckt.

Klinik

Anamnese

• Die Eltern berichten über periorale und bukkale Makulae oder Pigmentierungen, die zum ersten Mal im Alter von etwa 5 Jahren auftreten.
• Positive Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter von PJS.
• Während der ersten 3 Lebensjahrzehnten:
  • Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
  • Rektale Blutungen
  • Bauchschmerzen
  • Obstruktionen
  • Invaginationen

Körperliche Untersuchung

• Mukokutane Pigment- und Melaninflecken der Lippen, der Wangenschleimhaut, Augen, Nasenlöchern, Fingerspitzen, Handflächen, Fußsohlen, perioral und perianal:
  • 1–5 mm große Makulae
  • In mehr als 95 % der Fälle vorhanden
  • Kleine, flache, braune oder dunkelblaue Flecken
  • Ähnlichkeit zu Sommersprossen Sommersprossen Primäreffloreszenzen der Haut
  • Häufigste Lokalisationen:
    • Perioralregion: 94 %
    • Nasenlöcher
    • Perianalregion
    • Finger
    • Dorsale und palmare Seite von Händen und Füßen: 62 %–74 %
  • Verblassen der Pigmentläsionen in der Pubertät Pubertät Pubertät. Die bukkalen Läsionen bleiben meist bestehen.
• Rektumpolypen können bei einer rektalen Untersuchung diagnostiziert werden.
• Gynäkomastie Gynäkomastie Gynäkomastie und Wachstumsbeschleunigung (aufgrund eines Sertoli-Zell-Tumors)
• Hodenmasse

Diagnostik

• Die Diagnosekriterien der Weltgesundheitsorganisation basieren auf klinischen Befunden. Mindestens ein Kriterium muss erfüllt sein:
  • > 2 histologisch gesicherte PJS-Polypen.
  • Beliebig viele PJS-Polypen + positive Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter für PJS.
  • Charakteristische mukokutane Pigmentierung + positive Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter für PJS.
  • Beliebig viele PJS-Polypen + charakteristische mukokutane Pigmentierung.
• PJS-Polypen weisen in der Endoskopie keine Besonderheiten auf und können nur histopathologisch zuverlässig von anderen Polypenarten unterschieden werden.
  • 60 %-90 % der PJS-Polypen befinden sich im Bereich des Dünndarms ( Jejunum Jejunum Dünndarm).
  • 50 %-64 % der PJS-Polypen befinden sich im Kolon.
  • 15 %-30 % der PJS-Polypen befinden sich im Magen Magen Magen.
• Pathologie: baumartig aufzweigende Lamina muscularis mucosae, die sich fein verästelt und durch den gesamten Polypen zieht.
• Eine Gendiagnostik kann zur Bestätigung von PJS verwendet werden:
  • Variable Sensitivität der Tests.
  • Familiäre Fälle: 70 %.
  • Sporadische Fälle: 30 %–67 %.
  • Bisher wurden noch nicht alle Mutationen, die bei PJS-Patienten*innen vorhanden sind, identifiziert. Auch bei Fehlen einer STK11-Mutation kann ein PJS nicht sicher ausgeschlossen werden.

Therapie

Überwachung

• Ausweitung der genetischen Beratung auf Patienten*innen und ihre Familien (insbesondere Patienten*innen mit Kinderwunsch)
• Ziel dieser Überwachung ist es, bei jüngeren Patienten*innen Komplikationen zu reduzieren und bei älteren Patienten*innen potentielle Malignome zu überwachen.
• Endoskopie:
  • Ab 12 Jahren, Wiederholung alle 2–3 Jahre bis ins Erwachsenenalter.
  • Wenn Polypen gefunden werden, sollte die Untersuchung jährlich wiederholt werden.
• Darmspiegelung:
  • Ab 12 Jahren, Wiederholung alle 1–3 Jahre (früher, wenn symptomatisch).
  • Wenn Polypen gefunden werden, sollte die Untersuchung jährlich wiederholt werden.
• MRCP:
  • Ab 25–30 Jahren, Wiederholung alle 1–2 Jahre.
• Brustkrebs-Screening Brustkrebs-Screening Brustkrebs-Screening:
  • Klinische Untersuchung: ab 18/25 Jahren, Wiederholung alle 6 Monate.
  • Mammographie Mammographie Brustkrebs-Screening, MRT-Untersuchung: ab 25 Jahren.
• Screening für Zervix-, Ovarial- und Endometriumkarzinome:
  • Papanicolaou-Abstrich und klinisch gynäkologische Untersuchung Gynäkologische Untersuchung Gynäkologische Untersuchung: jährlich.
  • Untersuchung auf Zeichen verfrühter Pubertät Pubertät Pubertät.
  • Transvaginaler Ultraschall transvaginaler Ultraschall Bildgebende Verfahren in der Schwangerschaft und CA-125-Bestimmung: ab 18 Jahren, jährlich wiederholen.
• Screening für Hodentumore (Sertoli-Zell-Tumore):
  • Klinische Untersuchung der Hoden Hoden Hoden: ab 10 Jahren, jährlich wiederholen.
  • Untersuchung auf Zeichen einer Gynäkomastie Gynäkomastie Gynäkomastie.
  • Ultraschalluntersuchung bei Auffälligkeiten der klinischen Untersuchungen.
• Ab dem 30. Lebensjahr, mögliche Vorsorgeuntersuchungen bezüglich des Pankreaskarzinoms.
• Das Risiko für Lungenkrebs oder Tumore der Schilddrüse Schilddrüse Schilddrüse ist bei PJS-Patienten*innen erhöht, aber die Screening-Methoden können dies nicht endgültig beweisen.

Chirurgische Therapie

• Endoskopische Polypektomie bei Polypen > 0,3 cm.
• Prophylaktische Mastektomie.
• Prophylaktische Hysterektomie und bilaterale Salpingo-Oophorektomie nach Beendigung der Geburt.
• Andere Operationen umfassen Laparotomien und Laparoskopien bei Beteiligung des Gastrointestinaltrakts (Neoplasien, Polypen, die nicht überwacht oder entfernt werden können, Obstruktionen, Invaginationen oder persistierende Blutungen) und extraintestinalen Komplikationen.
• Bei einer Invagination Invagination Invagination, Obstruktion oder anhaltenden Darmblutung kann eine Laparotomie Laparotomie Laparotomie und Laparoskopie und Resektion erforderlich sein.

Prognose

• 39 %iges Lebenszeitrisiko für Dickdarmkrebs Dickdarmkrebs Kolorektales Karzinom
• 32 %–54 %iges Lebenszeitrisiko für Brustkrebs Brustkrebs Mammakarzinom (Brustkrebs)
• Ungefähr 50 % der Patienten*innen mit PJS sterben im Alter von 57 Jahren an Krebs.
• Durchschnittsalter bei 1. Krebsdiagnose: 43 Jahre

Komplikationen

• Invagination Invagination Invagination bei 69 % der Patienten*innen
• Gastrointestinale-Obstruktion durch Polypen im Dünn- und Dickdarm Dickdarm Colon, Caecum und Appendix vermiformis bei 43 % der Patienten*innen
• Mesenteriale Ischämie Mesenteriale Ischämie Mesenteriale Ischämie bei 23 % der Patienten*innen
• Eisenmangelanämie Eisenmangelanämie Eisenmangelanämie
• Magen-Darm-Blutungen Magen-Darm-Blutungen Gastrointestinale Blutungen (Magen-Darm-Blutungen) aufgrund von Ulzerationen bei 14 % der Patienten*innen
• Extrusion von Polypen bei 7 % der Patienten*innen

Differentialdiagnosen

• Cowden-Syndrom Cowden-Syndrom Cowden-Syndrom (CS): eine autosomal-dominante Erkrankung, die durch Mutationen des Tumorsuppressorgens PTEN, verursacht wird. Das Cowden-Syndrom Cowden-Syndrom Cowden-Syndrom (CS) ist eine Genodermatose und durch multiple, gutartige Hamartome (die überall lokalisiert sein können), mukokutane Läsionen und Makrozephalie gekennzeichnet. Die Behandlung hängt von der Lage des Hamartoms ab.
• Hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom (HNPCC): eine autosomal-dominante Erkrankung, die durch Mutationen in den Mismatch-Repair-Genen ( MMR ) verursacht wird und bei Verwandten ersten Grades zur Entwicklung von Dickdarmkrebs Dickdarmkrebs Kolorektales Karzinom führt. Der hereditäre Dickdarmkrebs Dickdarmkrebs Kolorektales Karzinom ohne Polyposis wird auch als Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom bezeichnet. Die Behandlung erfolgt durch eine prophylaktische Kolektomie und häufige Endoskopien zur Überwachung.
• Familiäre juvenile Polyposis Familiäre juvenile Polyposis Familiäre juvenile Polyposis: eine autosomal-dominante Erkrankung, die durch das Wachstum hyperplastischer, hamartomatöser Polypen im Dickdarm Dickdarm Colon, Caecum und Appendix vermiformis gekennzeichnet ist. Die familiäre juvenile Polyposis Familiäre juvenile Polyposis Familiäre juvenile Polyposis wird häufig mit Mutationen in den SMAD4- und BMPR1A- Genen in Verbindung gebracht. Die Diagnose erfolgt durch Darstellung von> 5 Polypen bei der Koloskopie oder beliebig viele Polypen + eine positive Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter. Die Therapie erfolgt chirurgisch, um die Wahrscheinlichkeit von gastrointestinalen Blutungen und Obstruktionen zu verringern.
• Dickdarmkrebs Dickdarmkrebs Kolorektales Karzinom (Kolonkarzinom): etwa jede achte Krebserkrankung in Deutschland betrifft den Dickdarm Dickdarm Colon, Caecum und Appendix vermiformis. Dickdarmkrebs Dickdarmkrebs Kolorektales Karzinom ist eine heterogene Erkrankung, die aus genetischen und epigenetischen Anomalien hervorgeht und von Umweltfaktoren beeinflusst wird. Fast alle Fälle von Kolonkarzinomen sind Adenokarzinome. Da die meisten Fälle asymptomatisch sind, ist ein Screening sehr wichtig. Die Diagnose erfolgt durch eine Koloskopie und die Therapie erfolgt hauptsächlich chirurgisch.
• Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom: Malignität der Schilddrüsenzellen, die aus Follikelzellen der Schilddrüse Schilddrüse Schilddrüse oder Calcitonin-produzierenden C-Zellen hervorgeht. Das papilläre Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom ist am häufigsten mit der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) assoziiert. Auch die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung und Jodmangel sind Risikofaktoren. Die Diagnose erfolgt mit Schilddrüsen-stimulierendem Hormon, Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie) und einer Biopsie. Die Therapie erfolgt hauptsächlich chirurgisch.