Phäochromozytom

Phäochromozytom

Das Phäochromozytom ist ein Katecholamin-sezernierender Tumor, der von chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks oder der extraadrenalen Paraganglien abstammt. Die meisten Tumoren haben ihren Ursprung im Nebennierenmark. Beim Phäochromozytom handelt es sich um den häufigsten Tumor des Nebennierenmarks bei Erwachsenen. Die Tumore können sporadisch oder familiär gehäuft, im Zusammengang mit Erbkrankheiten, vorkommen. Die Symptome sind mit einer übermäßigen Katecholaminproduktion verbunden und umfassen häufig Bluthochdruck, Tachykardie, Kopfschmerzen und Schwitzen. Diagnostisch kann die Bestimmung der Plasma-Metanephrine oder Metanephrine im 24-Stunden-Sammelurin erfolgen. Eine Bildgebung zur Lokalisationsdiagnostik ist ebenfalls durchzuführen. Ungefähr 90 % der Phäochromozytome sind gutartig und die chirurgische Resektion ist die einzige kurative Behandlung. Die Prognose ist im Allgemeinen gut bei gutartigen, sporadischen Tumoren, die vollständig reseziert wurden. Familiäre Formen sind mit höheren Rezidivraten und einem malignen Potenzial verbunden.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Definition

Ein Phäochromozytom ist ein Katecholamin-sezernierender Tumor, der von chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks oder den extraadrenalen Paraganglien abstammt. Bei diesem hormonell aktiven neuroendokrinen Tumor kommt es zu einer unkontrollierten Überproduktion von insbesondere Adrenalin und Noradrenalin mit Abgabe ins Blut.

Ca. 90 % der Phäochromozytome sind benigne, ca. 10 % sind maligne.

Anatomie

98 % intraabdominal
90 % befinden sich in den Nebennieren Nebennieren Nebennieren
Familiär bedingte Phäochromozytome sind in der Regel bilateral.
Das extraadrenale Phäochromozytom wird als Paragangliom Paragangliom Hörminderung bezeichnet:
- Entwicklung im paraganglionären chromaffinen Gewebe der sympathischen Ganglien
- Vorkommen im gesamten Körper möglich, von der Hirnbasis bis zur Harnblase
- Häufigste Lokalisationen:
  - Zuckerkandl-Organ (am Ursprung der A. mesenterica inferior)
  - Blasenwand
  - Herz
  - Mediastinum Mediastinum Mediastinum und große Gefäße
  - A. carotis und Glomus jugulare

Epidemiologie

Häufigster Tumor des Nebennierenmarks bei Erwachsenen
Inzidenz: 1-2/100 000 Einwohner (Inzidenz kann nicht genau angegeben werden)
Prävalenz bei Patient*innen mit andauernder Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie: ca. 0,1-0,3 %
Männer* = Frauen*
Erkrankungsalter typischerweise bei 30–50 Jahren bei sporadischer Natur
Etwa 40 % im Zusammenhang mit Erbkrankheiten und einem jüngeren Erkrankungsalter (VHLS, Neurofibromatose Typ 1 Neurofibromatose Typ 1 Neurofibromatose Typ 1 (Morbus Recklinghausen), TSC, MEN Typ 2…).
90 % sind einseitig.
Entartungstendenz: ca. 20 %

Ätiologie

Chromaffinzellneoplasie (abstammend von der Neuralleiste): 80% im Nebennierenmark
≥ 60% sporadisch
Ursache ist nicht bekannt.
10+ Genmutationen wurden im Zusammenhang mit Phäochromozytomen identifiziert.
Die häufigsten genetischen Syndrome im Zusammenhang mit einem Phäochromozytom:
- Von Hippel-Lindau (VHL)
- Multiple endokrine Neoplasie Multiple endokrine Neoplasie Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN2)
- Neurofibromatose Typ 1 Neurofibromatose Typ 1 Neurofibromatose Typ 1 (Morbus Recklinghausen) (NF-1)

Eselsbrücken

Die „10er-Regel“ für Phäochromozytom-Merkmale:

10 % der Fälle sind maligne.
10% der Tumoren sind bilateral.
10 % der Tumoren sind extraadrenal lokalisiert (z. B. Blasenwand, Zuckerkandl-Organ).
10 % der Tumoren zeigen in der Bildgebung Verkalkungen.
10% der Fälle sind bei Kindern zu beobachten.

Pathophysiologie

Übermäßige Katecholaminsekretion durch Tumor

Intermittierend oder kontinuierlich
Die meisten Phäochromozytome sezernieren überwiegend Noradrenalin (normales Mark etwa 85 % Adrenalin); Dopamin kann auch produziert werden (bei malignen Phäochromozytomen).
Die übermäßige Sekretion wird nicht durch Nervenbahnen wie das normale Mark reguliert.
Auslöser für die Sekretion können sein:
- Direkte Druckausübung
- Haltungsänderungen
- Medikamente: Katecholamin-Wiederaufnahme-Hemmer (z. B. trizyklische Antidepressiva Trizyklische Antidepressiva Trizyklische Antidepressiva (TCA)).
- Veränderungen der Tumordurchblutung
- Emotionaler oder physiologischer Stress
Ein vorübergehender Anstieg der Sekretion kann eine hypertensive Krise auslösen.

Auswirkungen der Katecholaminsekretion

𝛂-adrenerge Stimulation:
- ↑ Blutdruck
- ↑ Herzkontraktilität
- ↑ Glykogenolyse Glykogenolyse Glykogenstoffwechsel
- ↑ Gluconeogenese Gluconeogenese Gluconeogenese
- ↑ Darmentspannung
𝜷-adrenerge Stimulation:
- ↑ Herzfrequenz Herzfrequenz Herzphysiologie
- ↑ Herzkontraktilität

Malignes Potenzial

Kein biochemischer oder histologischer Unterschied zwischen gutartigen und bösartigen Phäochromozytomen
Malignität definiert durch:
- Lokale Invasion des umgebenden Gewebes
- Fernmetastasen (kann erst 50 Jahre nach Resektion auftreten)

Klinik

Klassische Triade (die meisten Patient*innen präsentieren sich selten mit allen drei Symptomen):
1. Kopfschmerzen: 90% der symptomatischen Patient*innen
2. Schwitzen und Schweißausbrüche: 60 %–70% der symptomatischen Patient*innen
3. Tachykardie oder Palpitationen
Eine persistierende oder paroxysmale Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie ist das häufigste Symptom.
Hyperadrenerge Anfälle (Blässe, Angst, Herzklopfen, Zittern)
Orthostatische Hypotonie Hypotonie Hypotonie (durch Katecholamin-induzierte Volumenkontraktion)
Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich (Katecholamin-induziert)
Ggf. Blässe und Gewichtsverlust
Angst oder Unruhe
5%–15% der Patient*innen können einen normalen Blutdruck und keine anderen Symptome haben:
- Präbiochemische Phase (normaler Katecholaminspiegel)
- Tumor zufällig bei Bildgebung entdeckt
Phäochromozytomkrise (selten):
- Hyper- oder Hypotonie Hypotonie Hypotonie
- Hyperthermie (> 40 ℃)
- Änderungen des mentalen Status
- Funktionsstörung mehrerer Organe

Diagnostik

Anamnese

Vorhandensein der klassischen Triade
Hyperadrenerge Anfälle (Blässe, Angst, Herzklopfen, Zittern)
Beginn der Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie im jungen Alter (< 20 Jahre)
Bluthochdruck mit schlechtem Ansprechen auf Medikamente (Therapie-resistent)
Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter von Phäochromozytom
Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter von VHL, MEN2 oder NF-1
Idiopathische dilatative Kardiomyopathie Dilatative Kardiomyopathie Dilatative Kardiomyopathie
Carney-Trias: Gastrointestinale Stromatumoren + Lungenchondrome + Paragangliom Paragangliom Hörminderung

Körperliche Untersuchung

Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie
Tachykardie
Blässe
Orthostatische Hypotonie Hypotonie Hypotonie

Laborchemische Diagnostik

Katecholamin wird in chromaffinen Zellen zu Metanephrin metabolisiert.
Freie Plasma-Metanephrin Bestimmung:
- Hohe Sensitivität (96 %–100 %), aber geringe Spezifität (85 %–80 %; 60 Jahre alt).
- Bei starkem Verdacht ( Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter oder genetische Syndrome) als erste diagnostische Maßnahme durchführen.
- Normalerweise bevorzugter Test bei Kindern, für die die 24-Stunden-Urinsammlung schwierig sein kann.
- Phäochromozytom wahrscheinlich bei einzelnen Werten über der dreifachen Norm.
24-Stunden-Urin-fraktonierte Metanephrine, Homovanillinsäure und Dopamin:
- Ähnliche Sensitivität, aber bessere Spezifität als Plasmametanephrine.
- Bevorzugter 1. diagnostischer Test bei geringem Verdacht
- Bestimmung im angesäuerten Urin
Bei Patient*innen, die unter Wesens- und Bewusstseinsveränderungen (Synkopen, Krampfanfällen, weitere psychiatrische Erkrankungen) leiden: Test idealerweise zum Zeitpunkt des Anfalls
Medikamente, die die Testergebnisse beeinflussen:
- Trizyklische Antidepressiva Trizyklische Antidepressiva Trizyklische Antidepressiva (TCA)
- Psychoaktive Medikamente
- Phenoxybenzamin
- Betablocker Betablocker Antiarrhythmika der Klasse II
- Levodopa Levodopa Pharmakotherapie bei Morbus Parkinson
Bestätigungstest: Clonidin-Hemmtest (Senkung der Katecholamine im Plasma Plasma Transfusionsprodukte nach Gabe von Clonidin Clonidin Sympathomimetika)

Bildgebende Verfahren

Kontrastmittel-CT:
- Lokalisationsdiagnostik nach Labordiagnostik.
- Das Phäochromozytom hat einen niedrigen Lipidgehalt und in der Regel eine Abschwächung von > 10 Hounsfield-Einheiten.
MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT):
- Alternativtest
- Erstes bilgebendes Verfahren bei Kindern und Schwangeren
Jodmetajodbenzylguanidin (Jod-MIBG) Szintigraphie:
- Radioaktives Jod, das von adrenergen Geweben ähnlich wie Noradrenalin aufgenommen wird.
- Erkennen von mehreren Tumoren, die im CT oder MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) nicht sichtbar sind
Bildgestützte Biopsie: kontraindiziert, da sie die Katecholaminfreisetzung und eine schwere hypertensive Krise auslösen kann.

CT eines Patienten mit zweifachem Tumornachweis:
Zu sehen ist ein Phäochromozytom (P) mit nekrotisierendem Zentrum und ein Inselzelltumor des Pankreas (I)
Bild: “A symptomatic patient with pheochromocytoma and islet cell tumor of the pancreas.” von Unknown author. Lizenz: Public Domain

Beidseits Phäochromozytom der Nebennieren bei einem Patienten mit VHL. — CT eines Patienten mit zweifachem Tumornachweis:
Zu sehen ist ein Phäochromozytom (P) mit nekrotisierendem Zentrum und ein Inselzelltumor des Pankreas (I)
Bild: “A symptomatic patient with pheochromocytoma and islet cell tumor of the pancreas.” von Unknown author. Lizenz: Public Domain

Therapie

Operative Therapie

Einzig definitive Behandlung
Nebennieren-Phäochromozytom:
- Bevorzugt: laparoskopische Adrenalektomie
- Mittel zweiter Wahl: offene Operation
Bilateralen Läsionen: bilaterale partielle Adrenalektomie oder kortikalissparende Adrenalektomie
MEN2 (hohes Rezidivrisiko): Totale bilaterale Adrenalektomie in Erwägung ziehen.
Bei einigen abdominalen Paragangliomen auch laparoskopische Resektion möglich.
Große, schwer zugängliche oder lokal invasive Tumore: offene Resektionen

Präoperative Vorbereitung

Ziele:
- Kontrolle von Bluthochdruck und Tachykardie → Vermeidung hypertensive Krise
- Volumenauffüllung mit IV-Flüssigkeiten IV-Flüssigkeiten Intravenöse Flüssigkeiten.
α-adrenerge Blockade:
- Mindestens 7 Tage präoperativ beginnen
- Bevorzugtes Medikament: Phenoxybenzamin, es können aber auch andere α-adrenerge Rezeptorblocker verwendet werden
- Ziel: Blutdruck im Sitzen < 120/80 mmHg mit systolischem Druck von > 90
Natriumreiche Ernährung:
- Beginn am 2.–3. Tag der α-Blockade
- Unterstützt die Volumenauffüllung
𝛃-adrenerge Blockade:
- In der Regel 2–3 Tage präoperativ nach adäquater α-adrenerger Blockade und Volumenauffüllung beginnen
- Bei Bedenken hinsichtlich einer Katecholamin-induzierten Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich: mit niedriger Dosis vorsichtig beginnen
Calciumkanalblocker Calciumkanalblocker Antiarrhythmika der Klasse IV (Calciumkanalblocker): manchmal anstelle von α-Blockern mit ähnlicher Wirksamkeit verwendet
Metyrosin:
- Hemmstoff der Katecholaminsynthese (Tyrosin-Hydroxylase-Hemmer)
- Hinzu geben, wenn die α-Blockade nicht wirksam genug ist

Metastasiertes Phäochromozytom

Keine kurative Behandlung
Die Resektion des Primarius und Metastasen sollte, wann immer möglich, versucht werden.
Andere Therapieoptionen:
- Externe Bestrahlung
- Ablative Therapien:
  - Radiofrequenz
  - Kryoablation
  - Perkutane Ethanol-Injektion
- Chemoembolisation (bei Lebermetastasen Lebermetastasen Hepatozelluläres Karzinom (HCC) und Lebermetastasen)
- Jod MIBG
- Chemotherapie:
  - Somatostatin-Analoga
  - Zytotoxische Therapie (Cyclophosphamid, Dacarbazin, Vincristin, Doxorubicin)
  - Tyrosinkinase-Rezeptor-Inhibitor (Sunitinib)

Phäochromozytom der linken Nebenniere (nach Resektion)
Bild: “Pre-surgical MR and macroscopic anatomy images” von Non-invasive Cardiac Imaging Laboratory, CMR Unit, Department of Cardiology and Cardiovascular Surgery, Niguarda Ca’Granda Hospital, Milan, Italy. Lizenz: CC BY 2.0, bearbeitet von Lecturio

Histologisches Präparat eines Phäochromozytoms — Phäochromozytom der linken Nebenniere (nach Resektion)
Bild: “Pre-surgical MR and macroscopic anatomy images” von Non-invasive Cardiac Imaging Laboratory, CMR Unit, Department of Cardiology and Cardiovascular Surgery, Niguarda Ca’Granda Hospital, Milan, Italy. Lizenz: CC BY 2.0, bearbeitet von Lecturio

Prognose

Rezidiv: ca. 16 % (auch bei scheinbar gutartigen Tumoren)
Bei familiären Formen ist die Rezidivrate höher.
Langzeitüberwachung mit jährlicher biochemischer Untersuchung empfohlen
Bösartige/metastasierende Erkrankung:
- 5-Jahres-Überlebensrate bei 12 %–84 %
- Prognose hängt von der Tumorbelastung, dem Ort der Metastasierung Metastasierung TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung und der Progressionsrate ab.

Differentialdiagnosen

Maligne Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie: stark erhöhter Blutdruck, der zu einem endgültigen Organschaden führen kann. Die maligne Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie betrifft vor allem Patient*innen mit einer langjährigen Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie in Verbindung mit einer Nierenerkrankung oder einer Nichteinnahme von Medikamenten. Eine maligne Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie muss erkannt und dringend behandelt werden.
Hyperthyreose Hyperthyreose Thyreotoxikose und Hyperthyreose: eine Erkrankung, die durch eine übermäßige Sekretion von Schilddrüsenhormonen durch die Schilddrüse Schilddrüse Schilddrüse verursacht wird. Die klinische Symptomatik kann Angstzustände, Schwitzen, Herzklopfen und Hitzeintoleranz umfassen. Die Diagnose wird durch Messung der Plasmaspiegel der Schilddrüse Schilddrüse Schilddrüse und des schilddrüsenstimulierenden Hormons gestellt.
Angststörung: psychiatrische Störung, die oft mit körperlichen Manifestationen verbunden ist. Die Symptome können Herzklopfen, Schwitzen, Zittern und Kurzatmigkeit umfassen. Die Diagnose wird durch den Ausschluss anderer Erkrankungen gestellt.
Karzinoid-Syndrom: Konstellation von Symptomen im Zusammenhang mit einem hormonproduzierenden Karzinoid-Tumor. Die Symptomatik umfasst häufig Hitzewallungen, Diarrhö und asthmaähnliche Symptome. Das Karzinoid-Syndrom wird normalerweise durch die Sekretion von Serotonin verursacht. Die Diagnose wird durch 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) im Urin gestellt.
Insulinom: ein insulinsezernierender Tumor. Das klinische Erscheinungsbild umfasst häufig Symptome einer Hypoglykämie Hypoglykämie Hypoglykämie wie Schwäche, Verwirrung und Herzklopfen. Die Diagnose wird aufgrund eines niedrigen Blutzuckerspiegels, der mit Symptomen verbunden ist, vermutet.
Paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie Supraventrikuläre Tachykardie Supraventrikuläre Tachykardien: episodischer Zustand mit abruptem Beginn einer Tachyarrhythmie. Die paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie Supraventrikuläre Tachykardie Supraventrikuläre Tachykardien wird durch Störungen der kardialen Reizleitung verursacht. Die Klinik kann Herzklopfen und damit verbundene Angstzustände umfassen. Die Diagnose wird durch elektrophysiologische Untersuchungen gestellt.
Münchhausen-Syndrom Münchhausen-Syndrom Artifizielle Störung: psychiatrische Störung, bei der Patient*innen Krankheitssymptome bewusst verfälschen. Die Symptome können durch die Einnahme von Medikamenten ausgelöst werden. Die Diagnose kann schwierig sein und erfordert eine detaillierte medizinische und psychosoziale Anamnese.

Quellen

Blake M. (2020).Pheochromocytoma. https://emedicine.medscape.com/article/124059-overview (Zugriff am 20.01.2021)
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Young W.F., Elfiky A. (2019). Paraganglioma and pheochromocytoma: Management of malignant disease. https://www.uptodate.com/contents/paraganglioma-and-pheochromocytoma-management-of-malignant-disease (Zugriff am 20.01.2021)
Young W.F., Kebebew E. (2019). Treatment of pheochromocytoma in adults. Zugriff am 20.01.2021 von https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-pheochromocytoma-in-adults
Herold und Mitarbeiter. Innere Medizin. 2020
Hanns-Wolf Baenkle, Christiane Bieber, Roland Brandt, Tushar Thomas Chatterjee et al.. Duale Reihe Innere Medizin. 4. Auflage. Thieme Verlag. 2018. doi:10.1055/b-005-145255
Höppner Wolfgang, Mundschenk Jochen, Dietrich Klaus D. Deutsches Ärzteblatt. „Phäochromozytom: Klinik, Diagnostik und Therapie“. https://www.aerzteblatt.de/archiv/28818/Phaeochromozytom-Klinik-Diagnostik-und-Therapie (Zugriff am 13.11.2022)
Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen und Medizinischen Fachgesellschaft (AWMF) – Ständige Kommission Leitlinien. (S2k) Leitlinie. „Operative Therapie von Nebennierentumoren“. AWMF-Registernummer 088-008. Stand: Dezember 2017.