Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom

Überblick

Definitionen

Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) ist eine Erkrankung, die mit dem Verlust der väterlichen Chromosomenregion 15q11-13 einhergeht und durch geistige Behinderung, Kleinwuchs Kleinwuchs Kleinwuchs bei Kindern, Unterentwicklung der Geschlechtsorgane und Fettleibigkeit gekennzeichnet ist.

Das Angelman-Syndrom (AS) ist eine Störung, die mit dem Verlust der mütterlichen Chromosomenregion 15q11-13 einhergeht und durch schwere neurologische Entwicklungsverzögerungen gekennzeichnet ist.

Epidemiologie

• PWS:
  • Ca. 1 von 10.000 bis 1 von 15.000 Lebendgeburten
  • Weltweit zwischen 350.000 und 400.000 Personen
  • Beide Geschlechter sind gleichermaßen betroffen.
• AS: ca. 1 von 15.000 bis 1 von 20.000 Lebendgeburten
• Die überwiegende Mehrheit der Fälle tritt sporadisch und nicht familiär auf.

Ätiologie

• Prader-Willi-Syndrom: Verlust der väterlichen Kopie der Region des Chromosoms 15q11-13
• Angelman-Syndrom: Verlust der mütterlichen Kopie der Region des Chromosoms 15q11-13

Pathophysiologie

Sowohl bei PWS als auch bei AS besteht ein Zusammenhang mit der genomischen Prägung, d. h. der unterschiedlichen Expression bestimmter Gene aufgrund der Vererbung durch ein bestimmtes Elternteil.

Angelman-Syndrom

• AS wird durch das Fehlen einer mütterlichen Kopie des UBE3A-Gens verursacht:
  • Das UBE3A-Gen kodiert die E6-assoziierte Ubiquitin-Protein-Ligase 3A.
  • Nur die mütterlicherseits vererbte Kopie von UBE3A ist in bestimmten Bereichen des Gehirns funktionsfähig; die väterliche Kopie ist stumm.
• Die meisten Fälle (> 70 %) werden durch das Fehlen des mütterlichen homologen Segments (Mikrodeletion) verursacht.
• Ein kleinerer Prozentsatz der Fälle wird durch uniparentale Disomie (Duplikation des väterlichen 15q-Segments), Translokationen oder Mutationen verursacht.

Prader-Willi-Syndrom

• PWS wird verursacht durch:
  • Fehlen des väterlichen homologen Segments (Mikrodeletion) in 70 % der Fälle
  • Duplikation des mütterlichen Chromosomenabschnitts 15q (uniparentale Disomie) in 25 % der Fälle
  • Die übrigen (5 %) werden durch Translokationen oder Mutationen verursacht.
• Das Endergebnis ist das Fehlen von funktionierenden Kopien von etwa 7 Genen, da Teile der mütterlichen Chromosomen standardmäßig inaktiv sind; sie benötigen das väterliche Gegenstück, um zu funktionieren.

Klinik

Prader-Willi-Syndrom

• Bei der Geburt:
  • Hypotonie Hypotonie Hypotonie und Lethargie
  • Beschwerden bei der Nahrungsaufnahme und beim Atmen
  • Fehlender Hodendeszensus bei Männern
• In der Kindheit:
  • Hyperphagie, unstillbarer Appetit, Gewichtszunahme und Fettleibigkeit aufgrund eines hohen Ghrelinspiegels
  • Kleine Hände und Füße
  • Strabismus Strabismus Strabismus
  • Sprachliche Verzögerung
  • Leichte geistige Behinderungen und Verhaltensauffälligkeiten
• Im Erwachsensein:
  • Grenzwertige intellektuelle Fähigkeiten
  • Kleinwüchsigkeit
  • Hypogonadismus Hypogonadismus Hypogonadismus
  • Gesichtszüge:
    • Mandelförmige Augen
    • Schmale Stirn
    • Dreieckiger Mund

Angelman-Syndrom

• Bei der Geburt:
  • Mikrozephalie
  • Probleme bei der Nahrungsaufnahme
• Kindheit und Erwachsenenalter
  • Schwere Entwicklungsverzögerung
  • Verhalten: objektiv unangemessenes Lachen, scheinbar fröhliches Verhalten, kurze Aufmerksamkeitsspanne („Happy-Puppet-Syndrom“)
  • Mangel an angemessener Sprache, Verwendung von nonverbalen Kommunikationsfähigkeiten
  • Bewegungsstörungen wie Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien, feines Zittern, ruckartige Bewegungen
  • Vorstehender Unterkiefer, flacher Kopf
  • Strabismus Strabismus Strabismus
  • Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter (Beginn um das 3. Lebensjahr) und abnorme EEG-Ableitungen
  • Schlafstörungen

Diagnostik

Prader-Willi-Syndrom

• Genetische Tests:
  • DNA-Methylierungsanalyse: Nachweis der elternspezifischen genomischen Prägung der spezifischen Region von Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 15
  • Bestätigt die Diagnose bei > 99 % der Patienten
• Klinische Kriterien für Gentests:
  • Geburt bis 2 Jahre:
    • Hypotonie Hypotonie Hypotonie mit schlechter Saugleistung und geringer Gewichtszunahme
    • Kryptorchismus Kryptorchismus Kryptorchismus bei Jungen
  • 2-6 Jahre:
    • Hypotonie Hypotonie Hypotonie mit schlechter Sauganamnese
    • Globale Entwicklungsverzögerung
    • Kleinwuchs Kleinwuchs Kleinwuchs bei Kindern und/oder Wachstumsstörungen in Verbindung mit beschleunigter Gewichtszunahme
  • 6-12 Jahre:
    • Hypotonie Hypotonie Hypotonie in der Vorgeschichte mit schlechtem Saugverhalten ( Hypotonie Hypotonie Hypotonie bleibt oft bestehen)
    • Globale Entwicklungsverzögerung
    • Übermäßiges Essen (Hyperphagie (Esssucht)), mit Fettleibigkeit, wenn die Nahrungsaufnahme unkontrolliert ist
  • 13 Jahre bis zum Erwachsenenalter:
    • Kognitive Beeinträchtigung (meist leichte geistige Behinderung)
    • Übermäßiges Essen (Hyperphagie), mit zentraler Fettleibigkeit, wenn unkontrolliert
    • Hypogonadismus Hypogonadismus Hypogonadismus (z. B. verzögerte Pubertät Pubertät Pubertät)
    • Typische Verhaltensprobleme (einschließlich Wutausbrüche und Zwangsneurosen)

Angelman-Syndrom

• Genetische Tests:
  • Die DNA-Methylierungsanalyse ist die erste Untersuchung.
  • Diesem Test folgt die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zum Nachweis einer spezifischen Deletion (Klasse 1 (schwerer) oder Klasse 2).
  • Wenn negativ, uniparentale Disomie-Untersuchungen durchführen
• Klinische Diagnosekriterien:
  • Vorgeschichte von Verzögerungen in der neurologischen, kognitiven und sprachlichen Entwicklung
  • Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter in der Vorgeschichte
  • Allgemein fröhliches Auftreten, unangebrachtes Lachen
  • Charakteristische Fazies
  • Ungewöhnliche Bewegungen der Gliedmaßen, wie z. B. das Flattern der Hände
  • Feines Zittern, ruckartige Gelenkbewegungen, spastisch anmutender, breitbeiniger Gang Breitbeiniger Gang Neurologische Untersuchung

Therapie

Therapie des Prader-Willi-Syndroms

• Ernährungsumstellung bei Adipositas Adipositas Adipositas
• Verhaltenstherapie, möglicherweise selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) bei zwanghaftem Verhalten
• Logopädische Therapie
• Physiotherapie
• Humanes Wachstumshormon kann die Ausdauer und die Muskelmasse verbessern, wird aber mit einer Tonsillenhypertrophie in Verbindung gebracht, die bis zum Tod führen kann.
• Prognose:
  • In der Regel Erreichen des Erwachsenenalters
  • Patienten sind in der Lage in einer Gruppe zu arbeiten und berufliche Aufgaben zu erfüllen
  • Einige Patienten können Hochschulen besuchen.

Verwaltung des Angelman-Syndroms

• EEG, Analyse und Behandlung von Anfallsleiden mit krampflösenden Medikamenten
• Fütterungsprobleme angehen
• Physiotherapie zur Behandlung von Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien
• Logopädie und Beschäftigungstherapie
• Clonidin Clonidin Sympathomimetika und Melatonin zur Behandlung von Schlafstörungen
• Prognose:
  • Mit geeigneten Maßnahmen haben die Patienten eine normale Lebenserwartung.
  • Schwere geistige Behinderung

Differenzialdiagnosen

• Fragiles X-Syndrom Fragiles X-Syndrom Fragiles-X-Syndrom: eine genetische Anomalie auf dem X-Chromosom, die zu geistiger Behinderung und Verhaltensstörungen führt. Die Diagnose erfolgt durch eine molekulare DNA-Analyse. Die Behandlung ist rein supportiv.
• Kraniopharyngeom Kraniopharyngeom Kraniopharyngeom: ein langsam wachsender, benigner Hirntumor, der sich in der Nähe der Hypophyse Hypophyse Hypophyse und des Hypothalamus Hypothalamus Hypothalamus entwickelt. Der Tumor tritt am häufigsten bei Kindern im Alter zwischen 5 und 10 Jahren auf, aber auch Erwachsene können betroffen sein.
• Cohen-Syndrom: eine angeborene Erkrankung, die sich durch Fettleibigkeit, Hypotonie Hypotonie Hypotonie, intellektuelle Behinderungen, ausgeprägte Gesichtszüge mit hervorstehenden oberen mittleren Zähnen und Anomalien der Hände und Füße äußert.
• Hereditäre Albright-Osteodystrophie: eine seltene Erkrankung mit einem breiten Spektrum von Anzeichen und Symptomen, darunter Kleinwuchs Kleinwuchs Kleinwuchs bei Kindern, Fettleibigkeit, rundes Gesicht, subkutane Verknöcherungen und Brachydaktylie. Wenn die Störung von der Mutter vererbt wird, liegt eine Resistenz gegen Parathormon vor. Bei der Vererbung durch den Vater ist diese Resistenz nicht zu finden.
• Spinale Muskelatrophie Spinale Muskelatrophie Spinale Muskelatrophie (SMA): ist eine neuromuskuläre Erkrankung mit genetischer Ätiologie, die degenerative Veränderungen im Rückenmark Rückenmark Rückenmark und im Hirnstamm Hirnstamm Hirnstamm verursacht, was zu einer fortschreitenden Muskelschwäche und zum Verlust der Bewegungsfähigkeit aufgrund von Muskelschwund führt. Das Alter des Ausbruchs, der Schweregrad der Symptome und die klinische Präsentation variieren je nach Typ. Sie kann sich auf die Arm- und Beinmuskulatur auswirken und zu Schwierigkeiten beim Gehen, sowie beim Atmen und Schlucken Schlucken Gastrointestinale Motilität führen.
• Alström-Syndrom: eine seltene genetische Störung, die viele Körpersysteme betrifft, darunter Seh- und Hörstörungen, Fettleibigkeit im Kindesalter und Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich. Das Alström-Syndrom wird durch Mutationen im ALMS1-Gen verursacht und folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang.