Purinstoffwechsel & Pyrimidinstoffwechsel

Purin- und Pyrimidinstoffwechsel

Purine und Pyrimidine sind heterozyklische aromatische Verbindungen, die neben Zucker- und Phosphatgruppen die wichtigen Bausteine von Nukleotiden bilden. Purine umfassen Adenin Adenin Nukleinsäuren und Guanin Guanin Nukleinsäuren, während Pyrimidine Thymin Thymin Nukleinsäuren (in DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA), Uracil (in RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA) und Cytosin Cytosin Nukleinsäuren umfassen. Die Purinnukleotidsynthese erfordert viele Reaktionsschritte und benötigt Kohlenstoffdonatoren, Aminosäuren (z.B. Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren, Aspartat) und Bicarbonat. Die de-novo-Synthese erzeugt Inosinmonophosphat (IMP), das die Vorstufe von Adenosinmonophosphat (AMP) und Guanosinmonophosphat (GMP) darstellt. Die Purinsynthese wird in den ersten 2 Schritten reguliert. Die Synthese von Pyrimidinnukleotiden erfordert ebenfalls verschiedene Reaktionen, wobei Uridinmonophosphat (UMP) produziert wird, das in Uridintriphosphat (UTP) und Cytidintriphosphat (CTP) umgewandelt wird. Für Thymin Thymin Nukleinsäuren, einem Teil von Desoxyribonukleotiden, wird Ribonukleotidreduktase benötigt, um die Ribose zu reduzieren. Der Abbau von Nukleotiden führt zur Produktion von Xanthin und dann zur Harnsäureproduktion in Purinen, während Pyrimidine die Aminosäuren β-Alanin und β-Aminobutyrat produzieren.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Überblick

Purinsynthese

Synthese von Adenin und Guanin

Wiederverwertung der Purine (Salvage-Pathway)

Katabolismus von Purinnukleotiden

Pyrimidinsynthese

Katabolismus von Pyrimidinnukleotiden

Störungen des Nukleotidstoffwechsels

Quellen

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Überblick

Grundbegriffe

Stickstoffbase:

Purin:
- Adenin Adenin Nukleinsäuren (A)
- Guanin Guanin Nukleinsäuren (G)
Pyrimidin:
- Thymin Thymin Nukleinsäuren (T)
- Uracil (U)
- Cytosin Cytosin Nukleinsäuren (C)
Andere kleinere Basen:
- Hypoxanthin
- Xanthin

Nukleoside: 2 Komponenten:

Stickstoffhaltige Base:
- Adenin Adenin Nukleinsäuren, Guanin Guanin Nukleinsäuren, Thymin Thymin Nukleinsäuren und Cytosin Cytosin Nukleinsäuren in der DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA
- Adenin Adenin Nukleinsäuren, Guanin Guanin Nukleinsäuren, Uracil und Cytosin Cytosin Nukleinsäuren in RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA
Pentose:
- Ribose
- Desoxyribose

Eine beta-N-glycosidische Bindung verknüpft den 1. Kohlenstoff der Pentose mit N9 eines Purins oder N1 eines Pyrimidins (z.B. Adenosin, Guanosin, Cytidin, Thymidin, Uridin, Inosin).

Nukleotide: 3 Hauptkomponenten:

Stickstoffbase
Pentose
Phosphatgruppen (variierende Anzahl)

Diese Moleküle bilden das DNA-Rückgrat (z.B. Adenosinmonophosphat, Guanosinmonophosphat, Cytidinmonophosphat).

> 1 Phosphatgruppe:

Durch Veresterung der Phosphatgruppen entstehen die entsprechenden Nukleosiddiphosphate und -triphosphate (z.B. Adenosintriphosphat (ATP), Adenosindiphosphat (ADP)).

Nukleinsäure:

Polymer von Nukleotiden (z.B. Ribonukleinsäure Ribonukleinsäure Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA ( RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA))

Structures of purines adenine and guanine — Strukturformeln der Purine Adenin und Guanin
Bild: „123“ von Kevin Ahern. Lizenz: Public Domain, bearbeitet von Lecturio.

Pyrimidine nucleotides and their structure — Strukturformeln der Purine Adenin und Guanin
Bild: „123“ von Kevin Ahern. Lizenz: Public Domain, bearbeitet von Lecturio.

Eselsbrücke

NucleoSide: Base + Sugar (Zucker)
NucleoTide: Base + Zucker + PhosphaT

Hauptfunktion von Nukleotiden

Bausteine der Nukleinsäuren Nukleinsäuren Nukleinsäuren
Cosubstrate und Coenzyme in biochemischen Reaktionen
Beteiligung an Zellsignalwegen und Funktion als intrazelluläre Second Messenger Second Messenger Second Messenger
Bereitstellung chemischer Energie in Form von Nukleosidtriphosphaten wie ATP (Energie in Reaktionen wie Aminosäure-, Protein- und Zellmembransynthese)

Purinsynthese

De-novo-Synthese

Synthese der Nukleotide aus einfachen Molekülen: Aminosäuren (z.B. Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren), Kohlenstoffdonatoren (z.B. Tetrahydrofolat) und Bicarbonat
Purinnukleotidsynthese: viele Reaktionsschritte, Beginn mit der Umwandlung von Ribose-5-Phosphat in 5-Phosphoribosyl-1-Pyrophosphat (PRPP)
Hauptsyntheseort: Leber Leber Leber (intrazytoplasmatisch)

Atomquellen für die Purinsynthese — Herkunft der Atome für die Purinsynthese
THF: Tetrahydrofolat
Bild von Lecturio.

Schritt 1

Synthese von PRPP

PRPP: Substrat für die Purinsynthese
Umwandlung von Ribose-5-Phosphat in PRPP, wobei Phosphate von ATP stammen (Erzeugung von AMP)
Enzym: PRPP-Synthetase/Ribosephosphat-Pyrophosphokinase
Klinische Korrelation: PRPP-Überaktivität:
- X-chromosomale Erkrankung, die mit einer Überproduktion von Nukleotiden verbunden ist und sich mit ↑ Harnsäure und Anomalien der neurologischen Entwicklung präsentiert

Synthese von Phosphoribosylpyrophosphat (PRPP):
Ribose-5-Phosphat (R5P) wird in PRPP umgewandelt. Die Phosphate stammen von ATP. Bei der Reaktion entsteht AMP. Das benötigte Enzym ist die PRPP-Synthetase.
Bild von Lecturio.

Schritt 2

Bildung von 5-Phosphoribosylamin (PRA)

PRPP + Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren → PRA
Freisetzung der Pyrophosphatgruppe von PRPP
Geschwindigkeitsbestimmender Schritt
Enzym: Amidophosphoribosyltransferase
Hemmung des Enzyms durch:
- AMP
- Guanosinmonophosphat (GMP)
- Inosinmonophosphat (IMP)

Schritt 3

Umwandlung von 5-Phosphoribosylamin in Glycinamid-Ribonukleotid (GAR)

Additionen, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden
Anhängen von Glycin an PRA, um GAR zu bilden
Glycin: Anlagerung der Atome C4, C5 und N7
Enzym: GAR-Synthetase (GARS)/Phosphoribosylamin-Glycin-Ligase

Schritt 4

Formylierung von GAR zu Formylglycinamid-Ribonukleotid (FGAR)

Formylierung der Aminogruppe von GAR und Anlagerung des C8-Atoms durch THF, um FGAR zu bilden
Enzym: GAR-Transformylase/Phosphoribosylglycinamid-Formyltransferase

Schritt 5

Umwandlung von FGAR in Formylglycinamidin-Ribonukleotid (FGAM)

ATP-abhängig
Anlagerung des N3-Atoms durch Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren, um FGAM zu bilden
Enzym: FGAM-Synthetase /Phosphoribosyl-Formyl-Glycinamid-Synthase

Schritt 6

Bildung des Imidazol-Rings

ATP-abhängig
Bildung und Schließung des Purinrings
Bildung von 5-Aminoimidazol-Ribonukleotid (AIR)
Enzym: AIR-Synthetase/Phosphoribosyl-Formyl-Glycinamid-Cyclo-Ligase

Schritt 7

Carboxylierung von 5-Aminoimidazol-Ribonukleotid

ATP-abhängig
Carboxylierung von AIR zu 4-Carboxy-5-Aminoimidazol-Ribonukleotid (CAIR) in Gegenwart von Bicarbonat
Anlagerung von C6 durch Bicarbonat
Enzym: AIR-Carboxylase/N5-CAIR-Synthase

Schritt 8

Bildung von 5-Aminoimidazol-4-N-Succinocarboxamid-Ribonukleotid (SAICAR)

Addition von Aspartat
Amidbindung zwischen Aspartat und C6, um SAICAR zu bilden
Beisteuerung von N1 durch Aspartat
Enzym: SAICAR-Synthetase/N5-Carboxy-Aminoimidazol-Ribonukleotid-Mutase

Schritt 9

Abspaltung von Fumarat

Bildung von 5-Aminoimidazol-4-Carboxamid-Ribonukleotid (AICAR) durch Abspaltung von Fumarat
Enzym: Adenylosuccinat-Lyase/5-Phosphoribosyl-4-(N-Succinylcarboxamid)-5-Aminoimidazol-Lyase

Schritt 10

Formylierung zu 5-Formamidoimidazol-4-Carboxamid-Ribonukleotid (FAICAR)

Reaktion zwischen der Aminogruppe von AICAR und N10-Formyl-THF, um FAICAR zu bilden
Anlagerung von C2 durch N10-THF
Enzym: AICAR-Transformylase

Schritt 11

Ringschluss zu IMP

Bildung von Inosinmonophosphat durch den enzymatischen Verschluss des größeren Rings von FAICAR unter Abspaltung von Wasser
Inosinmonophosphat: Vorstufe von AMP und GMP
Enzym: IMP-Cyclohydrolase

**Tabelle: Zusammenfassung der de-novo-Purinsynthese**
Schritt	Reaktion	Anlagerung von	Enzym	Produkt
1	Ribose-5-phosphat → PRPP	Phosphate (aus ATP)	PRPP-Synthetase	PRPP
2	PRPP + Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren → 5-Phosphoribosylamin	N9 (aus Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren)	Amidophosphoribosyltransferase	PRA
3	Umwandlung von PRA in GAR	C4, C5, N7 (aus Glycin)	GAR-Synthetase	GAR
4	Formylierung von GAR zu FGAR	C8 (aus Formyl-THF)	GAR-Transformylase	FGAR
5	Umwandlung von FGAR in FGAM	N3 (aus Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren)	FGAM-Synthetase	FGAM
6	Ringschluss, Bildung von AIR		AIR-Synthetase	AIR
7	Carboxylierung von AIR	C6 (aus Bicarbonat)	AIR-Carboxylase	AICAR
8	Bildung von SAICAR	N1 (aus Aspartat)	SAICAR-Synthetase	SAICAR
9	Abspaltung von Fumarat und Bildung von AICAR		Adenylosuccinat-Lyase	AICAR
10	Bildung von FAICAR	C2 (aus Formyl-THF)	AICAR-Transformylase	FAICAR
11	Bildung von IMP		IMP-Cyclohydrolase	IMP

AICAR: 5-Aminoimidazol-4-Carboxamid-Ribonukleotid
AIR: 5-Aminoimidazol-Ribonukleotid
FGAM: Formylglycinamidin-Ribonukleotid
FGAR: Formylglycinamid-Ribonukleotid
GAR: Glycinamid-Ribonukleotid
IMP: Inosinmonophosphat
PRPP: Phosphoribosylpyrophosphat
PRA: 5-Phosphoribosylamin
SAICAR: 5-Aminoimidazol-4-N-Succinocarboxamid-Ribonukleotid
THF: Tetrahydrofolat

Rolle von Folat Folat Folsäure und Vitamin B12

Bestandteile: p-Aminobenzoesäure, Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren und Pteridin
Aktive Form: Tetrahydrofolat (TH4)
Folatmangel → verminderte Nukleotidsynthese
2 wichtige Folgen eines Folsäuremangels:
- Megaloblastäre Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
- Spina bifida bei Neugeborenen (aufgrund von mütterlichem Folatmangel)

Struktur von Folat — Strukturformel von Folat
Bild von Lecturio.

Synthese von Adenin und Guanin

Inosinmonophosphat wird als AMP und GMP in Adenin Adenin Nukleinsäuren und Guanin Guanin Nukleinsäuren umgewandelt. Aus GMP gebildetes Guanosintriphosphat (GTP) liefert die Energie, um IMP in AMP umzuwandeln.

Synthese von Guanosinmonophosphat

Schritt 1: Dehydrierung Dehydrierung Volumenmangel und Dehydration von IMP
- IMP → Xanthosinmonophosphat (XMP)
- Freisetzung von H⁺-Ionen (Aufnahme durch NAD⁺)
- Enzym: IMP-Dehydrogenase
Schritt 2: Amidierung von XMP
- Amidierung von XMP (Amid aus Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren) und Hydrolyse von ATP → GMP
- Enzym: GMP-Synthetase
Klinische Korrelation:
- Hemmung der IMP-Dehydrogenase (IMPDH) durch Mycophenolat, einem Immunsuppressivum → Reduktion der Proliferation von Immunzellen

Umstellung von IMP auf GMP und dann auf GTP — Umwandlung von IMP zu GMP und zu GTP:
NAD⁺: Nicotinamidadenindinukleotid (oxidiert)
NADH: Nicotinamidadenindinukleotid (reduziert)
NDPK: Nukleosiddiphosphatkinase
PPi: Pyrophosphat
Bild von Lecturio.

Synthese von AMP

Schritt 1: Abgabe der Aminogruppe durch Aspartat
- Aminogruppe von Aspartat (Bindung an IMP) + Hydrolyse von GTP → Adenylosuccinat
- Enzym: Adenylosuccinat-Synthetase
Schritt 2: Abspaltung von Fumarat zur Bildung von AMP
- Enzymatische Umwandlung von Adenylosuccinat in AMP durch die Abspaltung von Fumarat
- Enzym: Adenylosuccinase/Adenylosuccinat-Lyase

Umwandlung von IMP in AMP und schließlich in ATP — Umwandlung von IMP in AMP und dann in ATP:
NDPK: Nukleosiddiphosphatkinase
Pi: anorganisches Phosphat
Bild von Lecturio.

Regulation der Synthese

Die Synthese von IMP, ATP und GTP wird reguliert, um die Menge der produzierten Purinnukleotide zu kontrollieren.

Hemmung des Enzyms PRPP-Synthetase (Schritt 1) durch ADP und GDP
Hemmung des Enzyms Amidophosphoribosyltransferase (Schritt 2) durch:
- AMP
- GMP
- IMP
Hemmung des Enzyms Adenylosuccinat-Synthetase (AMP-Synthese) durch AMP
Hemmung des Enzyms IMP-Dehydrogenase (GMP-Synthese) durch GMP
Purinanaloga:
- Thiopurine (Hemmung der de-novo-Purinsynthese)
  - 6-Mercaptopurin (6-MP): antineoplastisch und immunsuppress
  - 6-Thioguanin
  - Azathioprin (Immunsuppressivum): nichtenzymatische Reduktion zu 6-MP
- Fludarabin
- Cladribin

Regulatoren des Purinstoffwechsels
Bild von Lecturio.

Wiederverwertung der Purine (Salvage-Pathway)

Aufbau der Struktur

Synthese von Nukleotiden aus dem Abbau von Nukleinsäuren Nukleinsäuren Nukleinsäuren
Umwandlung freier Purine durch den Salvage-Pathway in ihre jeweiligen Nukleotide
PRPP als wesentlicher Bestandteil dieses Pathways
Die 2 wichtigsten beteiligten Enzyme:
1. Adenin-Phosphoribosyltransferase (APRT)
2. Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT)

Reaktionen

Zusammenfassung des Salvage-Pathways:
- Adenin Adenin Nukleinsäuren + PRPP ⇋ AMP + PPi (Enzym: APRT)
- Guanin Guanin Nukleinsäuren + PRPP ⇋ GMP + PPi (Enzym: HGPRT)
- Hypoxanthin + PRPP ⇋ IMP + PPi (Enzym: HGPRT)
Klinischer Zusammenhang: Lesch-Nyhan-Syndrom: X-chromosomal-rezessive Erkrankung durch HGPRT-Defekt (keine Umwandlung von Guanin Guanin Nukleinsäuren und Hypoxanthin in GMP und IMP möglich → ↑ Harnsäure)

Salvage-Pfad, der Nukleotide zur Verwertung recycelt — Salvage-Pathway zur Wiederverwertung von Purinbasen
Bild von Lecturio.

Relevanz

Wichtig in Geweben wie Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten und dem Gehirn aufgrund der fehlenden de-novo-Synthese
Reduktion des intrazellulären Energieverbrauchs

Katabolismus von Purinnukleotiden

Nukleinsäuren Nukleinsäuren Nukleinsäuren ( RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA/ DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA) werden von Nukleasen zu Nukleotiden abgebaut. Zum Abbau von Purinnukleotiden werden zunächst Phosphat Phosphat Elektrolyte und Ribose entfernt, weitere Reaktionen führen zu Xanthin und dann zu Harnsäure.

Guanosinmonophosphat

Umwandlung von Nukleotid in Nukleosid (GMP in Guanosin) durch das Enzym Nukleotidase → Abspaltung von Phosphat Phosphat Elektrolyte
Weiterer Abbau von Guanosin zu Guanin Guanin Nukleinsäuren und Ribose-1-Phosphat. :
- Enzym: Purinnukleosid-Phosphorylase
Desaminierung von Guanin Guanin Nukleinsäuren → Xanthin

AMP

Unterschiedliche Wege der Umwandlung von Nukleinsäuren Nukleinsäuren Nukleinsäuren ( RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA/ DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA zu AMP zu Basen) mit jeweils unterschiedlichen Desaminasen
1. Weg:
- AMP → Adenosin: Katalyse durch das Enzym Nukleotidase unter Abspaltung des Phosphats
- Umwandlung von Adenosin in Inosin durch Adenosin-Desaminase (ADA)
- Abbau von Inosin zu Hypoxanthin und Ribose-1-Phosphat durch Purin-Nukleosid-Phosphorylase (PNP)
- Oxidierung von Hypoxanthin zu Xanthin durch Xanthinoxidase
2. Weg:
- AMP → Inosinsäure oder IMP: Katalyse durch AMP-Desaminase
- IMP → Inosin durch das Enzym Nukleotidase
- Abbau von Inosin zu Hypoxanthin und Ribose-1-Phosphat durch PNP
- Oxidierung von Hypoxanthin zu Xanthin durch Xanthinoxidase
Klinische Korrelation:
- ADA-Mangel: ↑ Desoxy-ATP (dATP), Desoxy-GTP (dGTP) (toxisch für Immunzellen wie T-Zellen T-Zellen T-Zellen)
- PNP-Mangel: ↑ dATP, dGTP (toxisch für Immunzellen wie T-Zellen T-Zellen T-Zellen), Assoziation mit Entwicklungsverzögerungen

Xanthin

Umwandlung von Adenosin und Guanosin in Xanthin
- Adenosin → Inosin → Hypoxanthin → Xanthin
- Guanosin → Guanin Guanin Nukleinsäuren → Xanthin
Xanthinoxidase:
- Katalyse der Reaktionen von Hypoxanthin zu Xanthin und von Xanthin zu Harnsäure
- Renale Ausscheidung des Endprodukts Harnsäure
Klinischer Zusammenhang: Einsatz von Allopurinol Allopurinol Medikamente zur Behandlung von Gicht, einem Inhibitor der Xanthinoxidase, zur Behandlung von Gicht Gicht Gicht (Hyperurikämie)

Pyrimidinsynthese

De-novo-Synthese

Synthese der Pyrimidinbase und dann Einbau in das Nukleotid (der Ring wird vervollständigt, bevor er an Ribose-5-Phosphat gebunden wird)
Quellen der Kohlenstoff- und Stickstoffatome von Pyrimidin:
- Bereitstellung von N3 und C2 durch Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren und Bicarbonat unter Entstehung von Carbamoylphosphat
- Bereitstellung von N1, C6, C5 und C4 durch Aspartat

Quellen der Kohlenstoff- und Stickstoffatome in der Pyrimidinsynthese
Bild von Lecturio.

Schritt 1

Synthese von Carbamoylphosphat

Reaktion: Zytoplasma
Reaktion des Stickstoffs von Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren und des Kohlenstoffs von Bicarbonat zu Carbamoylphosphat
Enzym: Carbamoylphosphat-Synthetase II

Schritt 2

Synthese von N-Carbamoylaspartat

Geschwindigkeitsbestimmender Schritt
Reaktion von Carbamoylphosphat mit Aspartat zu N-Carbamoylaspartat
Bereitstellung der Atome C2 und N3 durch Carbamoylphosphat
Enzym: Aspartattranscarbamyolase (ATCase)
- Aktivierung durch ATP
- Hemmung durch Cytidintriphosphat (CTP)

Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Pyrimidinsynthese — Geschwindigkeitsbestimmender Schritt der Pyrimidinsynthese:
Carbamoylphosphat wird in N-Carbamoylaspartat umgewandelt. Katalysiert wird diese Reaktion durch die Aspartattranscarbamyolase (ATCase). Folgereaktionen führen schließlich zum Endprodukt Cytidintriphosphat (CTP). Die ATCase wird durch ATP aktiviert und durch CTP gehemmt.
Bild von Lecturio.

Schritt 3

Bildung des Pyrimidinrings

Abspaltung eines Wassermoleküls und Umwandlung von Carbamoylaspartat in eine Ringverbindung (Dihydroorotat)
Enzym: Dihydroorotase

Schritt 4

Oxidation von Dihydroorotat

Entstehung von Orotsäure durch Dehydrierung Dehydrierung Volumenmangel und Dehydration an den Stellen C5- und C6
Enzym: Dihydroorotat-Dehydrogenase
Coenzym: NAD

Schritt 5

Bildung von Orotidin-5′-monophosphat (OMP)

Orotsäure + Ribose-5-phosphat → Orotidin-5′-monophosphat/Orotidylsäure
PRPP: Donor von Ribose-5-Phosphat
Enzym: Orotat-Phosphoribosyltransferase (OPRT)

Schritt 6

Decarboxylierung Decarboxylierung Abbau von Aminosäuren zu Uridin-5′-monophosphat (UMP)

Decarboxylierung Decarboxylierung Abbau von Aminosäuren von Orotidinmonophosphat
Bildung von UMP durch die Abspaltung von C1 in Form von CO₂ (Uridin: erstes synthetisiertes Pyrimidin)
Enzym: OMP-Decarboxylase
Bildung der Triphosphate Uridintriphosphat (UTP) und Cytidintriphosphat (CTP) in den nachfolgenden Schritten

Merke: Die letzten 2 Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme dieser Reaktionsschritte, OPRT und OMP-Decarboxylase, sind Bestandteile desselben Polypeptids, nämlich der UMP-Synthase. Die UMP-Synthase katalysiert die Umwandlung von Orotsäure zu UMP.

**Tabelle: Zusammenfassung der de-novo-Pyrimidinsynthese**
Schritt	Enzym	Produkt
1	Carbamoylphosphat-Synthetase II	Carbamoylphosphat
2	Aspartattranscarbamoylase*	Carbamoylaspartat
3	Dihydroorotase	Dihydroorotsäure
4	Dihydroorotat-Dehydrogenase	Orotsäure
5	Orotat-Phosphoribosyltransferase	OMP
6	OMP-Decarboxylase	Uridinmonophosphat

*Katalyse des geschwindigkeitsbestimmenden Schritts
OMP: Orotidin-5′-monophosphat

Zusammenfassung der Pyrimidinsynthese, Enzyme:
1. CPS II: Carbamoylphosphat-Synthetase II
2. ATCase: Aspartattranscarbamoylase
3. Dihydroorotase
4. Dihydroorotat (DHO) -Dehydrogenase
5. Orotat-Phosphoribosyltransferase
6. Orotidin-5′-monophosphat (OMP) -Decarboxylase
Bild von Lecturio.

Synthese von Uridintriphosphat und Cytidintriphosphat

UTP und CTP werden bei der RNA-Synthese verwendet.

UTP:

Schritt 1:
- Phosphorylierung von UMP durch ATP → Uridindiphosphat (UDP)
- Enzym: Nukleosidmonophosphatkinase (UMP/CMP-Kinase)
Schritt 2:
- Phosphorylierung von UDP durch ATP → Uridintriphosphat (UTP)
- Enzym: Nukleosiddiphosphatkinase (NDPK)

CTP:

Umwandlung von UTP in CTP (Cytidintriphosphat) durch die Addition einer Aminogruppe aus Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren
ATP-abhängig
Enzym: CTP-Synthetase
- Aktivierung durch GTP
- Hemmung durch CTP

Synthese von UTP und CTP (Triphosphate)
Bild von Lecturio.

Desoxyribonukleotide und Thymin Thymin Nukleinsäuren

DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA unterscheidet sich von RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA, da die DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA Desoxyribose anstelle von Ribose und Thymin Thymin Nukleinsäuren (5-Methyluracil) anstelle von Uracil enthält.

Desoxyribonukleotide werden aus ihren entsprechenden Ribonukleotiden erzeugt.

Reduktion von Ribonukleosiddiphosphaten (NDPs) zu Desoxyribonukleosiddiphosphaten (dNDPs) durch Ribonukleotidreduktasen (RNRs)
Umwandlung von dNDPs in Desoxyribonukleosidtriphosphate (dNTPs) durch die Nukleosiddiphosphatkinase (NDPK)

Thymin Thymin Nukleinsäuren ist ein Pyrimidin, das in der DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA vorhanden ist. Daher erfordert die Ribose des entsprechenden Nukleotids eine Reduktion.

Schritt 1:
- UDP → dUDP
- Enzym: Ribonukleotidreduktase
Schritt 2:
- dUDP → dUTP
- Enzym: NDPK
Schritt 3:
- dUTP → Desoxyuridinmonophosphat (dUMP)
- Enzym: dUTP-Diphosphohydrolase
Schritt 4:
- Methylierung von dUMP zu Desoxythymidinmonophosphat (dTMP)
- Enzym: Thymidylatsynthase
- Benötigung von Methylen-THF (Methylgruppen-Donor)
Schritt 5:
- Phosphorylierung von dTMP zu dTTP (durch ATP)
- Die Phosphorylierung erfolgt in 2 Schritten.

Klinischer Zusammenhang: 5-Fluorouracil: Antimetabolit (Verwendung bei Krebserkrankungen), der die Thymidylatsynthase hemmt und die DNA-Synthese verringert

Bildung von Thymin in Form von dTTP — Bildung von Thymin in Form von Desoxythymidintriphosphat (dTTP)
dTDP: Desoxythymidindiphosphat
dTMP: Desoxythymidinmonophosphat
dTTP: Desoxythymidintriphosphat
dUDP: Desoxyuridindiphosphat
dUMP: Desoxyuridinmonophosphat
dUTPase: Desoxyuridintriphosphatase
NDPK: Nukleosiddiphosphatkinase
RNR: Ribonukleotidreduktase
UDP: Uridinmonophosphat
Bild von Lecturio.

Regulation der Synthese

Carbamoylphosphatsynthetase (CPS) II in Schritt 1:
- Aktivierung durch PRPP und ATP
- Hemmung durch UTP und UDP
Allosterische Hemmung des Enzyms ATCase (Schritt 2) durch CTP
Hemmung des Enzyms OMP-Decarboxylase (Schritt 6) durch UMP
Pyrimidin-Analoga (antineoplastische Arzneimittel):
- 5-Fluorouracil
- Capecitabin
- Cytarabin
- Gemcitabin

Wiederverwertung der Pyrimidine (Salvage-Pathway)

Recycling aus den Intermediärprodukten der Nukleinsäuren Nukleinsäuren Nukleinsäuren (wie Purine)
Umwandlung der Ribonukleoside (Uridin, Cytidin) und Desoxyribonukleoside (Thymidin, Desoxycytidin) in Nukleotide
Kinasen oder Phosphoryltransferasen: Katalyse des Phosphorylgruppentransfers (von ATP) auf die Diphosphate, Produktion der Triphosphate:
- NDP + ATP → NTP + ADP
- dNDP + ATP → dNTP + ADP

Katabolismus von Pyrimidinnukleotiden

Tierische Zellen bauen Pyrimidinnukleotide zu stickstoffhaltigen Basen ab, wobei das dabei entstehende Uracil und Thymin Thymin Nukleinsäuren (durch Reduktion) in der Leber Leber Leber abgebaut werden.

Abbau der Nukleinsäuren Nukleinsäuren Nukleinsäuren ( RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA/ DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA) zu Nukleotiden durch Nukleasen (wie bei Purinnukleotiden)
Abbau von Cytosin Cytosin Nukleinsäuren zu Uracil durch die Entfernung einer Aminogruppe
Reduktion von Uracil und Thymin Thymin Nukleinsäuren zu Dihydrouracil bzw. Dihydrothymin, die Reaktionen zu den Endprodukten eingehen:
- Dihydrouracil → β-Alanin
- Dihydrothymin → β-Aminobutyrat
- Katalysator: hepatische β-Ureidopropionase
- Verwendung von β-Aminobutyrat und β-Alanin im Aminosäurestoffwechsel
- Verwendung der beim Abbau freigesetzten Ammoniumionen (NH₄⁺) im Harnstoffzyklus Harnstoffzyklus Harnstoffzyklus

Abbau von Uracil und Thymin
NADPH: Nicotinamidadenindinukleotidphosphat
Bild von Lecturio.

Störungen des Nukleotidstoffwechsels

**Tabelle: Störungen des Purinstoffwechsels**
Störung	Defektes Enzym	Mangel an	Manifestationen
Hyperurikämie Hyperurikämie Gicht (Hyperurikämie)/ Gicht Gicht Gicht (Hyperurikämie)	↑ PRPP-Synthetase ↓ HGPRT	↑ Harnsäure	Entzündete und schmerzende Gelenke
Lesch-Nyhan-Syndrom	↓ HGPRT	Enzymmangel → defekter Salvage-Pathway der Purine	Verzögerte Pubertät Pubertät Pubertät Selbstverstümmelung Entwicklungsverzögerung Beeinträchtigte Nierenfunktion
SCID SCID Schwerer kombinierter Immundefekt (SCID)	↓ ADA	Enzymmangel → ↓ Immunzellen	Wiederholte Infektionen, wiederkehrende Abszesse der Organe oder der tieferliegenden Hautschichten Mukokutane Candidose Candidose Candida/Candidose Gedeihstörung Gedeihstörung Gedeihstörung
Nephrolithiasis Nephrolithiasis Nephrolithiasis	↓ APRT	Autosomal-rezessive Mutation → defekter Salvage-Pathway der Purine	Nierenkolik Wiederkehrende Harnwegsinfektionen Nausea Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
Xanthinurie	↓ Xanthinoxidase	Hypourikämie	Nephrolithiasis Nephrolithiasis Nephrolithiasis Akutes Nierenversagen

ADA: Adenosindesaminase
APRT: Adenin-Phosphoribosyltransferase
HGPRT: Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase
PRPP: Phosphoribosylpyrophosphat
SCID: severe combined immunodeficiency syndrome (schwerer kombinierter Immundefekt)

**Tabelle: Störungen des Pyrimidinstoffwechsels**
Störung	Defektes Enzym	Manifestationen
Orotazidurie	OPRT OMP-Decarboxylase	Gedeihstörung Gedeihstörung Gedeihstörung Entwicklungsverzögerung Megaloblastäre Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
Arzneimittelinduzierte Orotazidurie	OMP-Decarboxylase	Verursacht durch Allopurinol Allopurinol Medikamente zur Behandlung von Gicht und 6-Azauridin Erhöhte Ausscheidung von Orotsäure

OMP: Orotidin-5′-monophosphat
OPRT: Orotat-Phosphoribosyltransferase

Quellen

Moffatt, B. A., Ashihara, H. (2002). Purine and pyrimidine nucleotide synthesis and metabolism. https://doi.org/10.1199/tab.0018
Pedley, A. M., Benkovic, S. J. (2017). A new view into the regulation of purine metabolism: the purinosome. Trends in Biochemical Sciences 42:141–154. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2016.09.009
Rodwell V.W. (2018). Metabolism of purine & pyrimidine nucleotides. Chapter 33 of Rodwell V.W., et al. (Ed.), Harper’s Illustrated Biochemistry, 1st ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2386&sectionid=187833691
Swanson, T., et al. (2010) Nucleotide and porphyrin metabolism. In: Swanson, T., et al. (Eds.), Biochemistry, Molecular Biology and Genetics, 5th ed. Lippincott, Williams & Wilkins, pp. 203–208.
Urologielehrbuch.de. Ursachen und Häufigkeit der Nephrolithiasis (1/3). https://www.urologielehrbuch.de/nephrolithiasis.html (Zugriff am 08.10.2022).
Siegenthaler, Walter et al. (2006). Klinische Pathophysiologie. 4 Purin- und Pyrimidinstoffwechsel. DOI: 10.1055/b-0036-136887. https://www.thieme-connect.de/products/ebooks/lookinside/10.1055/b-0036-136887 (Zugriff am 08.10.2022).