Retinoblastom

Retinoblastom

Das Retinoblastom ist der häufigste Augentumor bei Kindern, aber insgesamt eine seltene Tumorerkrankung. Dieser maligne Netzhautumor geht von den retinalen Stammzellen aus. In den meisten Fällen wird das Retinoblastom durch eine genetische Mutation im Retinoblastom-Gen verursacht. Es kann aber auch zu einem sporadischen oder familiärem Retinoblastom kommen. Das Retinoblastom kann einseitig oder beidseitig vorkommen. Die Erkrankung macht sich typischerweise bei einem Kind unter 2 Jahren bemerkbar, als einseitige oder beidseitige Leukokorie (pathologische weiße Reflexion im Auge). Das Retinoblastom verläuft tödlich, wenn es nicht behandelt wird, aber bei früher Diagnosestellung und Therapieeinleitung liegt die Überlebensrate bei 95 %. Die Diagnose wird anhand ophthalmologischer Untersuchungen gestellt und mit einer apparativen Diagnostik ergänzt. Die Therapie ist Stadium-abhängig und umfasst verschiedene Behandlungsoptionen, wie Chemotherapie, Operation, Strahlentherapie, Kryotherapie oder Lasertherapie. Nach erfolgreicher Therapie sollte eine lebenslange Nachsorge erfolgen, da die Patient*innen ein erhöhtes Risiko für Zweitmalignome haben.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Therapie und Prognose

Differentialdiagnosen

Quellen

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Epidemiologie

Häufigster Augentumor bei Kindern
Zweithäufigster primärer Augentumor bei Kindern (nach dem Aderhautmelanom)
Maligner Netzhauttumor ausgehend von den retinalen Stammzellen
Genetisch bedingt
Angeboren oder Entstehung in der frühen Kindheit
Inzidenz: 1 von 15.000
Retinoblastome machen ca. 2 % aller malignen Erkrankungen im Kindesalter aus
Mädchen und Jungen sind gleichermaßen betroffen
Macht etwa 4 % der malignen Tumoren bei Kindern unter 15 Jahren aus
Ungefähr 95 % der betroffenen Kinder werden vor dem Alter von 5 Jahren diagnostiziert
Mittleres Erkrankungsalter: 1 Jahr
Das mediane Diagnosealter liegt bei 18 – 20 Monaten
Etwa 40 % der Fälle sind erblich. Einseitige Retinoblastome sind meist nicht erblich
Bilaterale Manifestation in ca. 30 % der Fälle
Überlebensrate:
- In entwickelten Ländern: > 95 %
- In ärmeren Ländern/Entwicklungsländern: < 30 %
Letalitätsrate ohne Therapie: über 99 %

Pathophysiologie

Das Retinoblastom wird in 98 % der Fälle durch eine genetische Mutation des Retinoblastom-Gens (RB1 oder RB) verursacht.
- RB1 ist ein wichtiger inhibierender Regulator des G1/S-Zellzyklusübergangs (Tumorsuppressorgen Retinoblastom-Protein Rb) und wird bei den meisten menschlichen Malignomen direkt oder indirekt inaktiviert.
Sporadisches Retinoblastom: (60 % der Fälle)
- Zwei spontane somatische Mutationen im RB1-Gen-Vorläuferzellen, die zur Entwicklung des Retinoblastoms führen.
- Eher einseitig und unifokal
- Auftreten zwischen 2 und 5 Jahren
- Es kommt nicht zu einer Vererbung defekter Allele.
Familiäre oder erbliche Form: (40 % der Fälle)
- Das Kind erbt ein nicht funktionsfähiges Allel Allel Grundbegriffe der Genetik des RB1-Gens, das in allen Körperzellen vorhanden ist
- Nur noch 1 (sporadische) Mutation des 2. Allels in einer neuronalen Vorläuferzelle ist notwendig, um ein Retinoblastom zu entwickeln
- Bei Keimzellmutationen liegt der Gendefekt auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 13
- Eher bilateral und/oder multifokal
- Auftreten vor dem 1. Lebensjahr

Retinoblastom-Formen - vererbbar und nicht vererbbar — Schema der beiden Formen der Retinoblastom-Entwicklung: links ein hereditäres Retinoblastom und rechts ein sporadisches Retinoblastom. Bei der erblichen Form wird ein mutiertes RB1-Gen (in blau) an das Kind weitergegeben, und es ist nur eine weitere Mutation im gepaarten normalen Allel (in rot) erforderlich, um den Tumor zu entwickeln. Bei der sporadischen Form kann das RB1-Gen in der Keimbahn der Nachkommen (in dieser Abbildung nicht dargestellt) de novo mutiert sein, sodass es sich dann wie in der vererbbaren Form verhält, oder eine retinale Vorläuferzelle kann eine RB1-Mutation in beiden Allelen erhalten und dadurch ein Retinoblastom entwickeln.
Bild von Lecturio.

Klinik

Erste Warnzeichen:
- Leukokorie (weißliche Färbung einer/beider Pupillen)
- Strabismus Strabismus Strabismus (aufgrund des Tumorwachstums)
Weniger häufige Anzeichen und Symptome:
- Vermindertes Sehvermögen
- Infektionen des Auges
- Glaskörperblutung Glaskörperblutung Erkrankungen des Glaskörpers
- Glaukom Glaukom Glaukom
- Anisokorie Anisokorie Physiologie und Anomalien der Pupille
- Proptosis/Exophthalmus
Histologie:
- Selten erforderlich, um die Diagnose zu bestätigen
- Eine Biopsie ist wegen des Risikos einer Tumorzellverschleppung kontraindiziert.
- Es werden drei Wachstumsmuster beobachtet: exophytisch (unterhalb der Netzhaut Netzhaut Anatomie des Auges), endophytisch (in den Glaskörper) und diffus infiltrierend (selten, Wachstum innerhalb der Netzhaut Netzhaut Anatomie des Auges).

Child with retinoblastoma — Kind mit Retinoblastom des rechten Auges mit Leukokorie
Bild: *“Pathology: Patient: Retinoblastoma” von The National Cancer Institute. Lizenz:* *Public Domain*

Extra-ocular retinoblastoma — Kind mit Retinoblastom des rechten Auges mit Leukokorie
Bild: *“Pathology: Patient: Retinoblastoma” von The National Cancer Institute. Lizenz:* *Public Domain*

Diagnostik

Dringende Überweisung zum Augenarzt
Ophthalmoskopie in Narkose, mit Ultraschallbildgebung
- Grau-weißlicher Netzhauttumor
Magnetresonanztomographie Magnetresonanztomographie Magnetresonanztomographie (MRT) ( MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT)) des Gehirns und der Augenhöhlen
CT zur Darstellung der Ausbreitung des Tumors in der Orbita Orbita Orbita und extraokuläre Muskeln und entlang des Sehnervs.
Keine formellen Staging-Studien erforderlich (d.h. Knochenmarkuntersuchung, Lumbalpunktion und/oder Radionuklid-Knochenscan) → Metastasen sind zum Zeitpunkt der Diagnose selten vorhanden
Eine Gendiagnostik oder genetische Beratung werden empfohlen.
Erbliche Vorbelastung abklären

Augenhintergrund eines Retinoblastoms
Bild: *“Fundus retinoblastoma” von Aerts, I, Lumbroso-Le Rouic. Lizenz:* *CC BY 2.0*

Retinoblastoma — Augenhintergrund eines Retinoblastoms
Bild: *“Fundus retinoblastoma” von Aerts, I, Lumbroso-Le Rouic. Lizenz:* *CC BY 2.0*

Therapie und Prognose

Therapie

Die Behandlung hängt vom Stadium ab, wobei mehrere Therapien zum Erhalten der Sehkraft verfügbar sind. Ziel ist das Überleben des Kindes und hoffentlich den Erhalt der Sehkraft.

Die Therapie von Retinoblastomen erfolgt meist in spezialisierten Kliniken. Wesentlich für die Prognose vor der Therapie ist die Ausbreitung des Tumors.

Behandlungsoptionen

Operation
Chemotherapie
Strahlentherapie
Kryotherapie
Lasertherapie

Es kann entweder Augapfel-erhaltend therapiert werden oder das Auge wird enukleiert.

Kleine, unkomplizierte extrafoveale Tumore: Kryotherapie oder Laser-Photokoagulation
Fortgeschrittenere Stadien: lokale und systemische Chemotherapie, radioaktive Plaques
Anatomische oder funktionelle Beeinträchtigung durch Tumor: Enukleation
Große Tumore: teilweise Möglichkeit der Chemotherapie zur Tumorverkleinerung mit anschließender lokaler Therapie. Ist dies nicht möglich, muss das Auge enukleiert werden, mit Resektion des N. opticus (falls betroffen).
Metastasierung Metastasierung TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung:
- Selten (2– 3 %) zum Zeitpunkt der Diagnose vorhanden
- Autologe Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation nach intensiver multimodaler Therapie
Lebenslange Nachsorge zur Erkennung von Zweitmalignomen ist notwendig!

Prognose

Überleben: > 95 % in entwickelten Ländern; < 30 % in Ländern mit sehr begrenzten Ressourcen.
Die Prognose des Sehvermögens hängt von der Tumorausdehnung ab: 50 % der Patient*innen erreichen eine endgültige Sehschärfe Sehschärfe Augenuntersuchung von 20/40 oder besser.
Letalitätsrate für bilaterale Retinoblastome: 5-8 %

Differentialdiagnosen

Die Differentialdiagnosen umfassen alle Erkrankungen, die eine Leukokorie verursachen können.

Persistierende fetale Vaskularisation: Versagen des embryonalen primären Glaskörper- und Hyaloid-Gefäßsystems, sich während der Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung zurückzubilden. Die Prognose der Sehkraft ist schlecht.
Frühgeborenenretinopathie Frühgeborenenretinopathie Frühgeborenenretinopathie (ROP): eine potenziell erblindende Augenerkrankung, die hauptsächlich Frühgeborene betrifft. Die Störung wird durch eine Neovaskularisation mit abnormalen und verletzlichen Gefäßen aufgrund von Wachstumsfaktoren, die von unvollständig entwickelten peripheren Netzhautgefäßen freigesetzt werden. Die Gefäße bluten leicht und verursachen Narben. Die meisten Fälle von ROP verlaufen mild.
Katarakt Katarakt Katarakt bei Erwachsenen: eine angeborene oder erworbene Erkrankung, bei der die Augenlinse zunehmend trüb wird, was zu verschwommenem Sehen führt.
Morbus Coats: eine idiopathische Erkrankung, die durch eine Teleangiektasie der Netzhaut Netzhaut Anatomie des Auges mit Zusammenbruch der Blut-Netzhaut-Schranke gekennzeichnet ist. Am häufigsten sind Kinder betroffen. Kann Netzhautablösung Netzhautablösung Netzhautablösung (Amotio/Ablatio retinae) und Blindheit verursachen.
Glaskörperblutung Glaskörperblutung Erkrankungen des Glaskörpers: Vorhandensein von Blut im Glaskörper. Drei Zustände verursachen die meisten Fälle von Glaskörperblutungen: Augentraumata, hintere Glaskörperablösung in Verbindung mit Netzhautablösung Netzhautablösung Netzhautablösung (Amotio/Ablatio retinae) und proliferative diabetische Retinopathie Diabetische Retinopathie Chronische Komplikationen bei Diabetes mellitus.
Okuläre Toxocariasis Toxocariasis Toxocariasis (Augenlarva migrans): eine seltene Infektion, die durch Spulwürmer, Toxocara canis und Toxocara cati verursacht wird. Manifestiert sich mit einer posterioren Uveitis Uveitis Uveitis und ist mit vermindertem Sehvermögen, Photophobie, Glaskörpertrübungen und Leukokorie verbunden.
Familiäre exsudative Vitreoretinopathie: eine Gruppe seltener Erbkrankheiten mit abnormaler retinaler Angiogenese, die eine unvollständige Vaskularisierung der peripheren Netzhaut Netzhaut Anatomie des Auges verursacht. Kann zu sekundärer Neovaskularisation mit Fortschreiten zur Erblindung führen.
Kolobom: eine Entwicklungsstörung aufgrund des Versagens der Fissur Fissur Generalisierte und lokalisierte Exantheme des Sehnervs (Aderhaut), sodass ein Defekt überall entlang des unteren Teils des Auges vorhanden sein kann, von der Papille bis zur Iris. Eine große Papille und ein chorioretinales Kolobom können eine Leukokorie verursachen.
Retinales astrozytäres Hamartom: ein normalerweise indolenter Tumor, der bei etwa der Hälfte der Patient*innen mit Tuberöse-Sklerose-Komplex auftritt. Das Krankheitsbild ist auch mit Neurofibromatose verbunden.

Quellen

Kaufman PL, Kim J, Berry JL. (2018). Retinoblastoma: Clinical presentation, evaluation, and diagnosis. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/retinoblastoma-clinical-presentation-evaluation-and-diagnosis#H3 (Zugriff am 30. August 2020).
Kaufman PL, Kim J, Berry JL. (2018). Retinoblastoma: Treatment and outcome. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/retinoblastoma-treatment-and-outcome?topicRef=6275&source=see_link (Zugriff am 30. August 2020).
Lazar, A.L. (2020). In Kumar, V., Abbas, A. K., Aster, J.C., (Eds.), Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease. (10 ed., pp. 1324, 290-294). Elsevier, Inc.
Berry JL, Polski A, Cavenee WK, Dryja TP, Murphree AL, Gallie BL. The RB1 Story: Characterization and Cloning of the First Tumor Suppressor Gene. Genes (Basel). 2019 Nov 1;10(11):879. doi: 10.3390/genes10110879.
Hurwitz RL, Hurwitz M. Retinoblastoma. National Organization for Rare Disorders (NORD). https://rarediseases.org/rare-diseases/retinoblastoma/ (Zugriff am 31. August 2020).
Demirci H, Shields CL, Meadows AT, Shields JA. Long-term visual outcome following chemoreduction for retinoblastoma. Arch Ophthalmol. 2005;123(11):1525.
Shields, C.L., Schoenberg, E., Kocher, K., et al. (2013), Lesions simulating retinoblastoma (pseudoretinoblastoma) in 604 cases: results based on age at presentation. Ophthalmology. 2013;120(2):311-316.
Franz Grehn. Augenheilkunde. 32. Auflage. Springer Verlag; 2019.
Maria Yiallouros. Kinderkrebsinfo. “Retinoblastom (Kurzinformation)”. Stand 13.09.2022. https://www.gpoh.de/kinderkrebsinfo/content/erkrankungen/weitere_solide_tumoren/pohretino_patinfo120120611/pohretino_patinfokurz120120611/index_ger.html (Zugriff am 02. Oktober 2022).