Second Messenger: Signalwege und Überblick

Second Messenger

Signalwege sind komplexe Systeme, in denen ein einzelnes extrazelluläres Signal verschiedene intrazelluläre Prozesse auslösen kann, die wiederum weitere intrazelluläre Ereignisse modulieren. Unter dem Begriff "Second Messenger" wird eine vielfältige Gruppe kleiner Moleküle und Ionen zusammengefasst, die das extrazelluläre Signal, ausgelöst durch Ligandenbindung an einen Zelloberflächenrezeptor, in ein intrazelluläres Signal umwandeln und an intrazelluläre Effektorproteine weiterleiten. Im Ruhezustand sind in einer Zelle nur geringe Mengen an Second Messengern vorhanden. Die Konzentration kann jedoch schnell ansteigen, sobald ein Signal empfangen wurde. Im Zellinneren freigesetzt, binden Second Messenger an ihre Zielproteine und modulieren deren Eigenschaften (Aktivität, Lokalisation, Verfügbarkeit von Reaktionsstellen, Stabilität, etc.), wodurch die Homöostase der Zelle verändert und dadurch die ursprüngliche Information übermittelt wird.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick über Second Messenger

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Überblick über Second Messenger

Second Messenger sind intrazelluläre Signalmoleküle, die von der Zelle als Reaktion auf First Messenger freigesetzt werden. First Messenger sind extrazelluläre Signalmoleküle.

First Messenger (Liganden):
- Extrazelluläre Faktoren
- Hormone Hormone Endokrines System: Überblick
- Neurotransmitter
- Adrenalin
- Wachstumshormon
- Serotonin
Second-Messenger-Kategorien und ihre spezifischen Funktionen:
- Zyklische Nukleotide und andere lösliche Moleküle: Signaltransduktion im Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett
  - Zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP)
  - Zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP)
- Lipidbotenstoffe: stammen aus den Zellmembranen
  - Diacylglycerin (DAG)
  - Inositoltriphosphat (IP₃)
  - Phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat (PIP₃)
- Ionen: Signalweiterleitung innerhalb und zwischen Zellkompartimenten
  - Calcium (Ca)
  - Magnesium Magnesium Elektrolyte (Mg)
- Gase und freie Radikale: Signalweiterleitung innerhalb der Zelle und an Nachbarzellen
  - NO
  - CO
  - Schwefelwasserstoff (H₂S)
Second Messenger stimulieren verschiedene Prozesse:
- Proliferation
- Differenzierung
- Migration
- Überleben
- Apoptose

Der Second-Messenger-Mechanismus — Allgemeines Schema des Second-Messenger-Mechanismus
Bild : „Second Messenger Mechanism“ von Lunska. Lizenz: Public Domain

Zyklische Nukleotide

Zyklisches Adenosinmonophosphat (Englisches Akronym: cAMP)

Allgemeine Eigenschaften:
- Häufiger Second Messenger, der bei der Kampf-oder-Flucht-Reaktion sowie bei vielen anderen Stoffwechselwegen eine Rolle spielt
- Synthese aus Adenosintriphosphat (ATP)
Synthese als Reaktion auf den First Messenger:
- Bindung des First Messengers (z. B. Adrenalin) an extrazelluläre Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren
- Intrazelluläre Aktivierung von G-Protein-Untereinheiten des Rezeptors
- Aktivierung der Adenylylcyclase durch das G-Protein
- Umwandlung von ATP in cAMP katalysiert durch die Adenylatcyclase
- Anstieg des intrazellulären cAMP-Spiegels
Second-Messenger-Aktivität:
- cAMP moduliert die Aktivität der Proteinkinase A (PKA).
- Bindung von zwei cAMP-Moleküle an die PKA → Aktivierung
- Phosphorylierung von Serin- oder Threoninresten an Zielproteinen durch die PKA
- Die Phosphorylierung moduliert die Aktivität mehrerer Proteingruppen, insbesondere derjenigen, die den Stoffwechsel von Kohlenhydraten, Glykogen und Lipiden regulieren.
- Die intrazelluläre cAMP-Konzentration bestimmt den Anteil von aktiver PKA und damit die Geschwindigkeit, mit der die Substrate phosphoryliert werden.
Beispiele:
- Adrenalin-Signalweg:
  - Adrenalin bindet an den beta-adrenergen Rezeptor einer Muskelzelle.
  - G-Protein-Aktivierung → Erhöhung der cAMP-Konzentration
  - Aktivierung der PKA → Aktivierung der Glykogenphosphorylase
  - Erhöhter Glykogenabbau zur Energiebereitstellung im Rahmen der Kampf-oder-Flucht-Reaktion
- Der Glucagon-Signalweg folgt einem ähnlichen Mechanismus.

G-Protein-gekoppelter Rezeptor, cAMP-Signalweg — G-Protein-gekoppelter Rezeptorweg, der die Aktivierung des Second-Messenger-Systems von cAMP zeigt:
1: Wasserlösliche Hormone sind nicht Membran-gängig und binden an Membranrezeptoren.
2: Durch die Bindung wird ein G-Protein aktiviert.
3: Das aktive G-Protein aktiviert die Adenylatzyklase.
4: Die Adenylatzyklase wandelt ATP in cAMP um, den second Messenger im Signalweg.
5: cAMP-aktivierte Proteinkinasen.
6: Proteinkinasen phosphorylieren Proteine im Zytoplasma und verändern so die Zellaktivität.
Bild von Lecturio

Binding of Water-Soluble Hormones — G-Protein-gekoppelter Rezeptorweg, der die Aktivierung des Second-Messenger-Systems von cAMP zeigt:
1: Wasserlösliche Hormone sind nicht Membran-gängig und binden an Membranrezeptoren.
2: Durch die Bindung wird ein G-Protein aktiviert.
3: Das aktive G-Protein aktiviert die Adenylatzyklase.
4: Die Adenylatzyklase wandelt ATP in cAMP um, den second Messenger im Signalweg.
5: cAMP-aktivierte Proteinkinasen.
6: Proteinkinasen phosphorylieren Proteine im Zytoplasma und verändern so die Zellaktivität.
Bild von Lecturio

Zyklisches Guanosinmonophosphat (Englisches Akronym: cGMP)

Synthese als Reaktion auf den First Messenger:
- Aktivierung der Guanylylcyclase (GC) → Umwandlung von Guanosintriphosphat (GTP) in cGMP
- GC-Aktivierung durch:
  - Bindung von hydrophilen Peptidhormonen an extrazelluläre Membranrezeptoren → Aktivierung der membranständigen GC
  - Diffusion von NO durch die Plasmamembran → Aktivierung der löslichen GC im Zytoplasma
Second-Messenger-Aktivität:
- Aktivierung der cGMP-abhängigen Proteinkinase (PKG)
- Phosphorylierung von Proteinen durch die PKG → Modulation von:
  - Ionenkanalleitfähigkeit
  - Glykogenolyse Glykogenolyse Glykogenstoffwechsel
  - Zelluläre Apoptose
Beispiele:
- cGMP vermittelt die Entspannung der glatten Muskulatur in den Blutgefäßen → Vasodilatation und erhöhter Blutfluss
- cGMP-abhängige Natrium-Kanäle in Photorezeptorzellen im Auge → Kontrolle der Phototransduktion und der Bildübertragung zum Gehirn

Stickstoffmonoxid-Signalübertragung in glatten Muskelzellen über den cGMP-Signalweg:
GMP: Guanosinmonophosphat
GTP: Guanosintriphosphat
PPi: anorganisches Pyrophosphat
Bild von Lecturio

Lipide

Lipide Lipide Fettsäuren und Lipide der Plasmamembran, wie z. B. Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP₂), können modifiziert werden und fungieren als Second Messenger. Die Bindung von Signalmolekülen an Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren aktiviert lipidmodifizierende Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme. Dies führt zur Hydrolyse bestimmter Acylketten oder polarer Kopfgruppen an spezifischen Lipidgruppen, wodurch die Lipide Lipide Fettsäuren und Lipide in Second Messenger umgewandelt werden.

Diacylglycerin und Inositoltriphosphat

Synthese als Reaktion auf den First Messenger:
- Bindung von Liganden an einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor (z. B. Histamin) oder eine Rezeptor-Tyrosinkinase (z. B. Wachstumshormon) → Aktivierung der Phospholipase C (PLC)
- PLC spaltet PIP₂ → Synthese der beiden Second Messenger DAG und IP₃
Second-Messenger-Aktivität:
- IP₃-Kaskade: Freisetzung von Ca²⁺ aus dem endoplasmatischen oder sarkoplasmatischen Retikulum → Muskelkontraktion oder Hormonfreisetzung (je nach Zelltyp)
- DAG-Kaskade: Verwendung des durch IP₃ freigesetzten Ca²⁺ zur Ca²⁺-abhängigen Aktivierung der Proteinkinase C (PKC) → Phosphorylierung verschiedener Proteine Proteine Proteine und Peptide

G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR) — Der G-Protein-gekoppelte Rezeptor (GPCR) aktiviert die Phospholipase C, die PIP₂ in IP₃ und DAG umwandelt. IP₃ fördert die Freisetzung von Ca²⁺ aus intrazellulären Calciumspeichern.
GDP: Guanosindiphosphat
GTP: Guanosintriphosphat
Bild von Lecturio.

Phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat (PIP₃)

Synthese als Reaktion auf den First Messenger:
- Bindung des Wachstumsfaktors an Rezeptor-Tyrosinkinase
- Aktivierung der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) durch die Tyrosinkinase
- Phosphorylierung von PIP₂ am 3′-Kohlenstoffatom zu PIP₃
Second-Messenger-Aktivität:
- Aktivierung der Proteinkinase B (AKT) im Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett
- Nach der Aktivierung wandert die Proteinkinase B zur Plasmamembran, wo sie an einem komplexen Signalweg beteiligt ist, der das Überleben und Wachstum der Zellen fördert.

Ionen

Überblick:
- Ionen und Ionengradienten haben komplexe Signalfunktionen innerhalb von Zellen (z. B. Weiterleitung von Aktionspotentialen und Aktivität als Kofaktoren).
- Ca und Mg können auch als intrazelluläre Second Messenger wirken.
- Freisetzung aus intrazellulären Speichern oder Import aus dem extrazellulären Raum in die Zelle
Ca:
- Als Reaktion auf Signale wie IP₃ können die intrazellulären Ca-Spiegel ansteigen und als Second Messenger wirken:
  - Direkte Bindung von Ca-Ionen an Proteine Proteine Proteine und Peptide und Beeinflussung derer Aktivität
  - Veränderungen der Gesamt-Ca-Konzentration aktivieren Kalziumsensorproteine mit nachgeschalteten Wirkungen
- Strenge Kontrolle intrazellulärer Ca-Spiegel
  - Ionenpumpen und Kanäle ermöglichen die Calciumspeicherung im ER und den Transport aus der Zelle.
  - Das Pufferprotein Parvalbumin kann überschüssiges Kalzium Kalzium Elektrolyte binden.
- Beendigung der Signalwirkung: Ionenpumpen und Kanäle senken die Calciumkonzentration durch Transport ins ER und aus der Zelle.
Mg:
- Ähnliche Funktionsweise als Second Messenger wie Calcium
- Antagonismus zur Ca-Signalaktivität (Mg reduziert den Calciumspiegel, indem es den Transport in das Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett hemmt)

Quellen

Heldin, CH, Lu, B, Evans, R, & Gutkind, JS. (2016). Signals and receptors. Cold Spring Harb Perspect Biol. 8(4):a005900. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27037414/
Sassone-Corsi, P. (2012). The cyclic AMP pathway. Cold Spring Harb Perspect Biol. 4(12):a011148. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23209152/
Francis, SH, & Corbin, JD. (1999). Cyclic nucleotide-dependent protein kinases: Intracellular receptors for cAMP and cGMP action. Crit Rev Clin Lab Sci. 36(4), 275–328. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10486703/
Tsui, MM, & York, JD. (2009). oles of inositol phosphates and inositol pyrophosphates in development, cell signaling, and nuclear processes. Adv Enzyme Regul. 50(1), 324–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20006638/
Cantley, LC. (2002). The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science. 296(5573), 1655-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12040186/
Berridge, MJ, Lipp, P, & Bootman, MD. (2000). The versatility and universality of calcium signaling. Nat Rev Mol Cell Biol. 1(1), 11–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11413485/
Newton, AC, Bootman, MD, & Scott, JD. (2016). Second messengers. Perspectives in Biology. Abgerufen am 1. November 2021 von https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4968160/