Sichelzellkrankheit

Sichelzellkrankheit

Bei der Sichelzellkrankeit handelt es sich um eine Gruppe genetischer Erkrankungen, bei denen ein pathologisches Hb-Molekül (HbS) vorliegt und Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten in sichelförmige Zellen umwandelt. Infolgedessen kann es zu chronischer Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, schmerzhaften vasookklusiven Episoden und Organschäden kommen. Heterozygote Heterozygote Grundbegriffe der Genetik Träger*innen des Sichelzellmerkmals sind in den meisten Fällen asymptomatisch und leiden nur sehr selten unter schwerwiegenden SCD-ähnlichen Komplikationen. Auslöser, wie z. B. Stress und Hypoxie, können die Sichelbildung der Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten auslösen oder verschlimmern. Personen mit Sichelzellkrankheit sind anfällig für Infektionen, Infarkte verschiedener Organe und Knochenmarkaplasie; eine Lungenbeteiligung beim akuten Thoraxsyndrom kann schnell tödlich sein. Sichelzellen sind normalerweise im peripheren Blutausstrich zu sehen, zur Diagnose ist allerdings eine Hb-Elektrophorese erforderlich. Die Behandlung schmerzhafter Episoden setzt sich aus intravenöser Flüssigkeitssubstitution und Analgesie Analgesie Anästhesiologie: Geschichte und Grundkonzepte zusammen und in sehr schweren Episoden können Austauschtransfusionen erforderlich sein. Das Überleben wird durch Impfungen, prophylaktische Antibiotika Gaben und Behandlung von möglicherweise auftretenden Infektionen verbessert.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Differentialdiagnosen

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Überblick

Definition

Bei der Sichelzellkrankheit (englisches Akronym: SCD) handelt es sich um eine Gruppe genetischer Erkrankungen, bei denen das Hämoglobin zu >50 % aus HbS besteht, welches Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten in sichelförmige Zellen umwandelt und zu chronischer Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, vasookklusiven Episoden, Schmerzen und Organschäden führen kann.

Epidemiologie

Tritt vorranging im östlichen Mittelmeerraum, in Zentralafrika und in Amerika auf
In subtropischen Teilen Afrikas sind beispielsweise ca. 40 % der Bevölkerung heterozygote Heterozygote Grundbegriffe der Genetik Träger.

Ätiologie

Autosomal-rezessive Erbkrankheit
Führt zu qualitativer Veränderung des Hämoglobins (HbS)
Ursache ist ein Aminosäureaustausch im Beta-Globinlokus auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 11
Resultiert in der Synthese eines anomalen Hämoglobins, welches HbS genannt wird.
Homozygoter Genotyp = HbSS; verursacht Sichelzellenanämie
Heterozygoter Genotyp = HbSA; Trägerzustand, physiologischer Phänotyp
- Nur 1 Allel Allel Grundbegriffe der Genetik hat die HbS-Mutation
Hämoglobinopathien Hämoglobinopathien Anämie: Überblick und Formen mit anderer Globin-Gen-Mutation:
- Variabler klinischer Schweregrad im Vergleich zur homozygoten Sichelmutation (HbSS)
- Beeinflussen die Alpha-, Beta- oder Gamma-Globin-Gene:
  - HbS-Beta-Thalassämie: Kombination aus HbS und Beta-plus Thalässämie ist weniger schwerwiegend als die Kombination von HbS mit Beta-Null-Thalassämie (in letzterem Fall wird kein Beta-Globin gebildet)
  - HbSC-Krankheit: Symptome ähnlich wie bei SCD, aber weniger schwerwiegend

Autosomal-rezessive Vererbung der Sichelzellanämie und ihre Merkmale
Bild von Lecturio

Pathophysiologie

Das normale Hämoglobinmolekül (HbA ₁ ) eines Erwachsenen besteht aus 2 Kettenpaaren, die als Alpha- und Beta-Ketten bezeichnet werden.

HbS wird durch eine Punktmutation Punktmutation Arten von Mutationen auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 11 produziert, wodurch es an der 6. Position der Beta-Globin-Kette zu einem Austausch von Glutaminsäure durch Valin kommt.
HbS neigt unter Bedingungen mit niedrigem Sauerstoffpartialdruck zur Polymerisation mit anderen Hb-Molekülen.
Die Polymerisation allein erklärt zwar nicht die Pathophysiologie, führt aber zu:
- Einer starren Zellstruktur, die die Membran des Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten verzerrt ( Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten verlieren ihre Verformbarkeit)
- Membranschädigung → Einstrom von Kalzium Kalzium Elektrolyte, Ausstrom von Kalium und Wasser → Dehydratisierung der Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten → Sichelbildung
- Neigung sichelförmiger Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten zum Anhaften am Gefäßendothel → Vasookklusion
- Reduktion von Nitrat, da dieses an freies Hämoglobin aus lysierten Zellen bindet → Kontraktion der glatten Gefäßmuskelzellen und Thrombozytenaggregation → weitere Vasookklusion
- Einer verkürzten Halbwertszeit der HbS-haltigen Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten auf 17 Tage (normalerweise 120 Tage), was die Hämolyse weiter fördert
Sichelbildung wird durch Zustände mit niedrigem Sauerstoffpartialdruck verschlimmert, einschließlich:
- Infektionen
- Dehydration Dehydration Volumenmangel und Dehydration
- Hypoxie (z. B. große Höhen, Lungenerkrankungen, Atemwegsobstruktion Atemwegsobstruktion Atemwegsobstruktion)
- Fieber Fieber Fieber
- Azidose

Abnormes Hämoglobin führt zur Sichelbildung der Erythrozyten und zur Adhäsion der Sichelzellen an Endothel, Leukozyten und Blutplättchen, was zu einem Verschluss kleiner Gefäße führen kann.
Bild : „*Sickle cell 01” von The National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)* Lizenz: Public Domain

Klinik

Die meisten Symptome resultieren aus Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen und vasookklusiven Ereignissen, die bei Personen mit SCD oder Komplikationen einschließlich Infektionen beobachtet werden. Im Erwachsenenalter treten zumeist chronische Symptome auf, während bei Kindern und Jugendlichen in der Regel eher akute Komplikationen überwiegen.

Sichelzellanämie (HbSS)

Säuglinge mit SCD sind bei der Geburt im Allgemeinen gesund. Die Symptome entwickeln sich nach etwa 6 Monaten, wenn der HbF-Spiegel abnimmt (protektiv bei Neugeborenen).
Akute Manifestationen:
- Vasookklusive Ereignisse: treten plötzlich mit starken Schmerzen und Infarkt des betroffenen Gewebes auf
- Vermehrte Infektionen:
  - Sepsis Sepsis Sepsis und septischer Schock
  - Pneumonie Pneumonie Pneumonie (Lungenentzündung)
  - Meningitis Meningitis Meningitis
- Chronische hämolytische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen:
  - Vorübergehende aplastische Krise: Verschlechterung anämischer Symptome zusammen mit Purpura, Petechien und/oder Schleimhautblutungen
  - Kann durch eine Infektion mit humanem Parvovirus B19 Parvovirus B19 Parvovirus B19 (Ringelröteln) hervorgerufen werden → vorübergehende Verlangsamung der Knochenmarkerythropoese
- ZNS:
  - Zerebrale Insulte
- Lunge Lunge Lunge: Anatomie:
  - Lungenembolie Lungenembolie Lungenarterienembolie (LAE) oder Mikroembolie (was schließlich zu pulmonaler Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie führen kann) und Lungenfibrose
  - Akutes Thoraxsyndrom: Sequestration von Blut in pulmonalen Gefäßen, führt zu Brustschmerzen Brustschmerzen Brustschmerzen, Fieber Fieber Fieber, Lungeninfiltraten und Hypoxämie
  - Pulmonale Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie
- Nieren Nieren Niere:
  - Niereninfarkt
  - Akute Niereninsuffizienz
  - Hämaturie oder Proteinurie
  - Nierenpapillennekrose (koagulative Nekrose der Nierenmarkpyramiden und -papillen)
- Knochen Knochen Aufbau der Knochen und Gelenke:
  - Schmerzen in den langen Knochen Knochen Aufbau der Knochen, Händen und Füßen, Rücken und Gelenken
  - Avaskuläre und aseptische Nekrosen
  - Daktylitis (schmerzhafte Entzündung Entzündung Entzündung der Finger und/oder Zehen)
- Herz:
  - Myokardinfarkt Myokardinfarkt Myokardinfarkt
- Leber Leber Leber:
  - Abdominelle Schmerzen
  - Ikterus Ikterus Ikterus durch akute Hepatomegalie/Lebersequestrierung
- Augen:
  - Proliferative Retinopathie
  - Netzhautarterienverschluss
- Milz Milz Milz:
  - Kinder: Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie, kann Blutansammlungen aufweisen
  - Ggf. Unterleibsschmerzen, Schwäche, Hypotonie Hypotonie Hypotonie und Schock Schock Schock: Überblick (Milzsequestrierung)
  - Erwachsene: Autosplenektomie tritt mit zunehmendem Alter auf und führt zu infektiösen Komplikationen
- GI: starke Bauchschmerzen, mit oder ohne Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
- Penis Penis Penis: Priapismus (anhaltende Erektion Erektion Penis, die > 4 Stunden anhält); kann auch bei Kindern mit SCD beobachtet werden.
Wichtigste chronische Manifestationen:
- Chronische Schmerzen durch:
  - Gewebeinfarkte
  - Osteonekrosen
- Chronische Infektionen:
  - Beingeschwüre
  - Osteomyelitis Osteomyelitis Osteomyelitis
- Chronische Hämolyse (intravaskulär und extravaskulär) → Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen:
  - Ermüdung
  - Blässe
  - Tachykardie
  - Kognitive Verzögerung und verzögertes Wachstum bei Kindern
  - Folatmangel kann eine chronische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen verschlimmern.
- Osteoporose Osteoporose Osteoporose
- Verlust der Sehkraft durch chronische Retinopathie
- Hämolyse von Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten kann die Entstehung von Gallensteinen bedingen.
Komplikationen:
- Rezidivierende vasookklusive Ereignisse und Gewebeinfarkte → Organschäden
- Das akute Thoraxsyndrom kann lebensbedrohlich sein; es ist die häufigste Todesursache bei Patient*innen mit SCD.
- Herz: Cor pulmonale Cor Pulmonale Cor Pulmonale und Herzinsuffizienz
- Niere: Chronische Niereninsuffizienz, Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie
- Bewegungsapparat: Osteonekrose, Osteoporose und Minderwuchs bei Kindern
- Infektionen:
  - Erhöhtes Infektionsrisiko mit bekapselten Bakterien (z. B. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus Haemophilus Haemophilus influenzae, Neisseria Neisseria Neisseria meningitidis) aufgrund des Verlusts der Milzfunktion
  - Hepatitis
  - Osteomyelitis Osteomyelitis Osteomyelitis
  - Septische Arthritis Septische Arthritis Septische Arthritis
  - Lungenentzündung Lungenentzündung Pneumonie (Lungenentzündung)
  - Meningitis Meningitis Meningitis
  - Sepsis Sepsis Sepsis und septischer Schock

Sichelzellmerkmal (HbSA)

Heterozygote Heterozygote Grundbegriffe der Genetik Anlagenträger sind meist asymptomatisch oder weisen nur leichte Symptome auf.
Es kann eine schmerzlose Hämaturie aufgrund einer Nierenpapillennekrose auftreten.
Selten:
- Akute Sichelzellenepisode, Rhabdomyolyse Rhabdomyolyse Rhabdomyolyse und Tod bei Aufhalten in großer Höhe (niedriger Sauerstoffpartialdruck) oder bei extremer Dehydration Dehydration Volumenmangel und Dehydration oder körperlicher Belastung
- Chronische Nierenerkrankung Chronische Nierenerkrankung Chronische Nierenerkrankung
- Lungenembolie Lungenembolie Lungenarterienembolie (LAE)
- Medulläres Karzinom der Niere
Vorteil des Sichelzellmerkmals: verbessertes Überleben bei Malariainfektion
Homozygote Homozygote Grundbegriffe der Genetik Träger (HbSS) haben keine Vorteile von SCD bezüglich Malariainfektionen; sie werden durch eine eventuelle Malariainfektion geschädigt, indem die vorbestehende Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen in der Regel schlimmer wird.

Diagnostik

Die Sichelzellanämie wird in der Regel pränatal oder bei der Geburt durch ein obligatorisches Neugeborenenscreening diagnostiziert.

Labordiagnostik:
- Blutbild:
  - Meist normozytäre, variable Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
  - Hb 6 – 10 mg/dl
  - Im Blutausstrich nach Sauerstoffentzug: Nachweis von sichelförmigen Zellen
Hb-Elektrophorese oder HLPC (Akronym für high pressure liquid chromatography)
Sichelzelllöslicheikeitstest zur Bestätigung der Diagnose bei Verdacht
Neugeborenenscreening

Weitere Diagnostik:
- ↑↑ Retikulozytenzahl
- ↓ Erythrozytensedimentationsrate (BSG)
- ↑ Bilirubin Bilirubin Hämstoffwechsel, Eisenstoffwechsel und Hämoglobin
- ↑ Kreatinin
- Leberfunktionstests: ↑ AST/ALT

Sichelzellenanämie - Peripherer Blutausstrich — Peripherer Blutausstrich mit einer Mischung aus Erythrozyten, einige mit runder, physiologischer Morphologie und andere mit Sichelbildung (Streckung und Biegung)
Bild : „Sickle Cell Anemia“ von Ed Uthman. Lizenz: CC BY 2.0

Therapie

Die Behandlung schmerzhafter Episoden umfasst Analgesie Analgesie Anästhesiologie: Geschichte und Grundkonzepte und allgemeine symptomatische Therapiemaßnahmen. Transfusionen können gelegentlich erforderlich sein, wenn es zu einer symptomatischen Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen kommt.

Kausaltherapie:
- Allogene Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation (bei schweren Verläufen)
- Aktuell Erprobung einer Gentherapie
Symptomatisch
- Vermeiden von Sauerstoffmangel-Zuständen, wie z. B. Flüge, Aufenthalte in großer Höhe, Unterkühlung, Exsikkose, etc.
- Schutz vor Infektionen
  - Ab dem 3. Lebensmonat bis mindestens zum 5. Lebensjahr Penicillinprophylaxe
  - Immunisierung gegen Influenza Influenza Influenzaviren/Influenza, Pneumokokken und Haemophilus Haemophilus Haemophilus influenzae
- Hydrierung und Analgesie Analgesie Anästhesiologie: Geschichte und Grundkonzepte in Phasen mit schmerzhaften vasookklusiven Ereignissen
  - Überwässerung vermeiden
  - Oft Opiate Opiate Opioid-Analgetika erforderlich
- Transfusionen nur nach strenger Indikationsabwägung
  - Hb sollte nicht >10 mg/dl angehoben werden
Hydroxycarbamid Therapie
- Reduktion der Mortalität in ca. 75 % der Fälle
- Senkung der Häufigkeit schmerzhafter Krisen
Folsäuresubstitution
Jährliche Kontrollen in Form von Echokardiografie, Sonografie und Urinuntersuchungen
Ggf. Gelenkanbohrungen bei beginnender Osteonekrose

Differentialdiagnosen

Hämolytische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen: Gruppe von Erkrankungen, die durch den Abbau von Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten, Verringerung des Hämoglobinspiegels und Retikulozytose definiert ist. Die Sichelzellanämie ist eine Form der hämolytischen Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen mit vasookklusiven Episoden. Andere Ursachen einer hämolytischen Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen müssen differenzialdiagnostisch berücksichtigt werden.
- Thalassämie Thalassämie Thalassämie: angeborener Mangel an Alpha- oder Beta-Globin-Ketten, der zu einer hypochromen Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen führt. Die Präsentation erfolgt hauptsächlich bei schwerer Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, schwerer betroffene Personen sind transfusionsabhängig. Die Diagnose wird durch Hb-Elektrophorese bestätigt. Die Behandlung umfasst Folsäuresupplementierung, Transfusionen, Eisenchelatbildung und Splenektomie.
- Autoimmune hämolytische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen: seltene Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, die aus einer immunvermittelten Markierung und Zerstörung von Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten durch die Milz Milz Milz resultiert. Die Erkrankung präsentiert sich mittels Symptomen einer Hämolyse und die Diagnose wird durch einen positiven Coombs-Test gestellt. Die Behandlung erfolgt symptomatisch und beinhaltet darüber hinaus die Verwendung von Steroiden und Immunsuppressiva Immunsuppressiva Immunsuppressiva sowie eine Splenektomie in refraktären Fällen.
- Hereditäre Sphärozytose Hereditäre Sphärozytose Hereditäre Sphärozytose: häufigste Form der hereditären hämolytischen Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen. Die hereditäre Sphärozytose Hereditäre Sphärozytose Hereditäre Sphärozytose wird durch eine Anomalie des Erythrozyten-Membranproteins verursacht, was zu Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten mit einer kugelförmigen Form führt, die im Milzgewebe eingeschlossen werden. Charakteristisch sind Hämolyse, Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, Ikterus Ikterus Ikterus und Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie. Die Behandlung erfolgt mittels Splenektomie.
- G6PD-Mangel G6PD-Mangel Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel: Art der intravaskulären hämolytischen Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen. Patient*innen erleben eine episodische Hämolyse aufgrund eines identifizierten oxidativen Stressors, der die Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten schädigt und sich mit klassischen Anzeichen von Hämolyse und Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen zeigt. Die Diagnose wird durch Labortests gestellt; Peripherer Blutausstrich kann Heinz-Körper und Bisszellen zeigen. Die Behandlung umfasst die Vermeidung von oxidativen Stressoren und gegebenenfalls Transfusionen.
- Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie: erworbene Mutation, die zu einer intravaskulären hämolytischen Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen führt, die Coombs-negativ ist und episodisch verläuft. Typisch ist die klassische Trias aus hämolytischer Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, Knochenmarkversagen und Thrombophilie Thrombophilie Hyperkoagulopathien. Patient*innen können auch ein progressives Nierenversagen mit einem sehr hohen Thromboserisiko an atypischen Stellen haben und können mit dem monoklonalen Antikörper Eculizumab oder mit einer Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation behandelt werden.
Gaucher-Krankheit (GD): Erbkrankheit, die zur Akkumulation von nicht abgebauten Glykolipid-Substraten in Zellen und bestimmten Organen führt und mit Knochenmarksinfarkt und Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie einhergeht. Diese Symptome stehen im Gegensatz zu dem Milzinfarkt Milzinfarkt Bildgebende Verfahren der Milz, der bei Patient*innen mit SCD beobachtet wurde. Symptome von GD sind Blutergüsse, Lethargie, Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen und Hepatosplenomegalie. Die Diagnose basiert auf einem klinischen Verdacht und wird durch Messung der Glucocerebrosidase-Aktivität bestätigt. Die Therapie erfolgt symptomatisch mit Enzymersatztherapie zur Verbesserung der Lebensqualität.

Quellen

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Vichinsky, E.P. (2020). Diagnosis of sickle cell disorders. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-of-sickle-cell-disorders (Zugriff am 08.11.2021)
Lubeck, D., Agodoa, I., Bhakta, N., et al. (2019). Estimated life expectancy and income of patients with sickle cell disease compared with those without sickle cell disease. JAMA Network Open 2(11):e1915374. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.15374
Braunstein, E.M. (2020). Sickle cell disease (Hb S Disease). MSD Manual Professional Edition. https://www.msdmanuals.com/professional/hematology-and-oncology/anemias-caused-by-hemolysis/sickle-cell-disease (Zugriff am 26.10.2020)
Vichinsky, E.P., Field, J.J. (2020). Overview of the management and prognosis of sickle cell disease. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-management-and-prognosis-of-sickle-cell-disease (Zugriff am 08.11.2021)
Vichinsky, E.P. (2021) Overview of compound sickle cell syndromes. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/overview-of-compound-sickle-cell-syndromes (Zugriff am 08.11.2021)
DeBaun, M.R. et al. (2019) Decreased median survival of adults with sickle cell disease after adjusting for left truncation bias: a pooled analysis. Blood. 133(6): 615–617. https://doi.org/10.1182/blood-2018-10-880575
G. Herold et. al. “HbS und Sichelzellkrankheit”. In: Herold Innere Medizin 2020. 1. Auflage. S. 48f.