Störungen des Aminosäurestoffwechsels

Phenylketonurie

Überblick

Die Phenylketonurie (PKU) ist eine erblich bedingte Stoffwechselerkrankung, die mit gestörtem Metabolismus der  Aminosäure Aminosäure Grundlagen der Aminosäuren Phenylalanin einhergeht und so einen Anstieg des Phenylalaninspiegels im Körper verursacht.

Pathophysiologie

• Mutationen im Phenylalanin-Hydroxylase (PAH)-Gen, das für PAH kodiert, ein Enzym, welches Phenylalanin in Tyrosin umwandelt
• Ein PAH-Defekt führt zur Akkumulation von Phenylalanin im ZNS (in den meisten Fällen sind die Tyrosinspiegel normal oder leicht erniedrigt).
• Erhöhte Phenylalaninspiegel schädigen die weiße Substanz und das Myelin (Mechanismus unbekannt), was zu neurologischen Schäden und einer entsprechenden Symptomatik führt.

Klassifikation

• Klassische PKU: sehr geringe PAH-Genaktivität und signifikante Akkumulation von Phenylalanin
• Leichte PKU: weniger schwere Phenylalanin-Akkumulation, etwas PAH-Genaktivität vorhanden

Klinik

• Neugeborene zeigen keine Symptome; es dauert eine Weile, bis sich Phenylalanin ansammelt.
• Neurologische Symptomatik:
  • Entwicklungsverzögerungen
  • Intelligenzminderung
  • Krampfanfälle
  • Mikrozephalie
• Behavoriale und psychiatrische Symptomatik:
  • Auffälligkeiten im Sozialverhalten
  • Verhaltensauffälligkeiten und affektive Störungen
• Hyperaktivität
• Orthopädische Symptomatik: verminderte Knochendichte
• Dermatologische Symptomatik:
  • Hautausschläge (Ekzeme)
  • Helle Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion (wegen Melaninmangel)
• Sonstiges: muffiger Geruch in Atem oder Urin

Diagnostik

• PKU-Screening mittels Fersenstich innerhalb der 1. Lebenswoche
  • Messung des Aminosäurespiegels zeigt hohe Phenylalanin- und niedrige/normale Tyrosinspiegel
  • Positive Befunde müssen durch Nachuntersuchungen bestätigt werden.
• Genetische Untersuchung
  • Trägertests bei Eltern zur pränatalen Beratung
  • Pränataldiagnostik Pränataldiagnostik Pränataldiagnostik und antepartales Monitoring

Therapie

Die Erkrankung kann nicht geheilt werden und muss mit einer Ernährungsumstellung und medikamentös/mittels Supplementierung therapiert werden.

• Regelmäßige Blutuntersuchungen zur Bestimmung des Phenylalaninspiegels im Blut
• Diät mit niedrigem Phenylalaningehalt, bei der Lebensmittel wie Sojabohnen, Hühnchen, Garnelen, Nüsse, Truthahn und Hülsenfrüchte gemieden werden müssen
• Der Phenylalaninspiegel sollte 20 mg/dL nicht überschreiten, darf aber auch nicht <1 mg/dL liegen (Phenylalanin ist eine essenzielle Aminosäure Aminosäure Grundlagen der Aminosäuren).
• Vermeidung aspartamhaltiger Produkte, da diese in Phenylalanin umgewandelt werden.
• Protein-Supplementierung:
  • Aminosäure Aminosäure Grundlagen der Aminosäuren Tyrosin
  • Große neutrale Aminosäuren (z. B. Valin)
• Für Erwachsene mit schlechter Einstellung des Phenylalaninspiegels steht seit 2019 das Medikament Pegvaliase zur Verfügung, welches Phenylalanin enzymatisch metabolisieren kann.

Organische Azidämie

Überblick

Eine Gruppe genetischer Störungen des Aminosäurestoffwechsels, an denen verzweigtkettige Aminosäuren wie Leucin, Isoleucin und Valin beteiligt sind. Die Erkrankungen werden durch eine Metabolismusstörung dieser Aminosäuren verursacht, was zu einer Ansammlung toxischer Metaboliten führt, die oft in den Urin gelangen.

Es gibt 4 Haupttypen von organischer Azidämie:

• Ahornsirupkrankheit
• Isovalerianazidämie
• Methylmalonazidämie
• Propionazidämie

Pathophysiologie

• Ahornsirupkrankheit:
  • Verursacht durch Defekt des gemeinsamen alpha-Ketosäuren Dehydrogenasekomplexes der verzweigtkettigen Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin 
• Isovalerianazidämie:
  • Autosomal-rezessiv
  • Verursacht durch Defekt der Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase
  • Verhindert den Leucin-Abbau
• Methylmalonazidämie
  • Mangel an Methylmalonyl-CoA-Mutase, Methylmalonyl-CoA-Epimerase oder einem Enzym, das an der Adenosylcobalamin-Synthese beteiligt ist
  • Akkumulation von Methylmalonyl-CoA, welche zu Methylmalonsäure umgewandelt wird
• Propionazidämie
  • Verursacht durch defekte Propionyl-CoA-Carboxylase
  • Führt zur Akkumulation von Propionyl-CoA

Klinik

• Ahornsirupkrankheit
  • Symptome treten innerhalb der ersten Lebenswoche auf.
  • Neurologisch:
    • Entwicklungsverzögerung
    • Trinkschwäche
    • Lethargie
    • Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
    • Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie
    • Spastizität
    • Krämpfe
    • Koma Koma Koma
  • Muskuloskelettal: Osteoporose Osteoporose Osteoporose
  • Gastrointestinal: Pankreatitis Pankreatitis Akute Pankreatitis
  • Süß riechender Urin
• Isovalerianazidämie
  • Gekennzeichnet durch einen intensiven Geruch nach „Schweißfüßen“
  • Gastrointestinal:
    • Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
  • Neurologisch:
    • Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter
    • Apathie
    • Koma Koma Koma
    • Hypotonie Hypotonie Hypotonie
• Methylmalonazidämie
  • Die Symptome treten innerhalb des 1. Lebensjahres auf.
  • Neurologisch:
    • Enzephalopathie
    • Schlaganfall
    • Gedeihstörung Gedeihstörung Gedeihstörung
    • Hypotonie Hypotonie Hypotonie
  • Urogenital: Nierenversagen
  • Respiratorisch: respiratorische Insuffizienz
• Propionazidämie
  • Neurologisch:
    • Trinkschwäche
    • Hypotonie Hypotonie Hypotonie
    • Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter
  • Gastrointestinal:
    • Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
    • Dehydration Dehydration Volumenmangel und Dehydration
  • Urogenital: Nierenversagen
  • Kardiovaskulär:
    • Kardiomyopathy (dilatative und hypertrophische)
    • Herzrhythmusstörungen

Diagnostik

• Ahornsirupkrankheit:
  • Neugeborenenscreening zur Messung der Menge an verzweigtkettigen Aminosäuren:
    • Leucin, Isoleucin und Valin sind im Plasma Plasma Transfusionsprodukte und im Urin deutlich erhöht
    • Alloisoleucin ist im Plasma Plasma Transfusionsprodukte und Urin erhöht und gilt als spezifischer Indikator für die Ahornsirupkrankheit
    • Schwere metabolische Azidose (Ketoazidose!),  Hypoglykämie Hypoglykämie Hypoglykämie
    • Alpha-Ketosäuren der verzweigtkettigen Aminosäuren im Urin sind erhöht
  • Genetische Untersuchungen zur weiteren Bestätigung und pränatalen Beratung
• Isovalerianazidämie:
  • Urinuntersuchung bei Neugeborenen
  • Messungen des organischen Säuregehalts bei älteren Betroffenen
  • Assay der Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase-Aktivität in kultivierten Hautfibroblasten als Bestätigungstest
• Methylmalonazidämie:
  • Neugeborenenscreening mit erhöhtem Propionylcarnitin-Befund
  • Beim Screening wird nach einem hohen Methylmalonsäurespiegel gesucht: Organische Säuren im Urin, Plasmaaminosäuren, Plasma-Acylcarnitin und Plasma-Gesamthomocystein sollten bestimmt werden.
• Propionazidämie: diagnostiziert durch Nachweis erhöhter Mengen von Propionsäure-Metaboliten (z. B. 3-Hydroxypropionat) in Urin und Blut

Therapie

• Ahornsirupkrankheit:
  • Ernährungsumstellung
    • Proteinfreie Ernährung
    • Durchführung einer Diät, die arm an den Aminosäuren Leucin, Valin und Isoleucin ist, die vom Betroffenen nicht abgebaut werden können
  • Akute metabolische Dekompensation:
    • Glukose-Infusionen
    • Insulininjektionen zur Förderung des Anabolismus
  • Chirurgische Therapie: Eine Lebertransplantation ist bei klassischer Ahhornsirupkrankheit die Therapie der Wahl, jedoch durch die beschränkte Verfügbarkeit von geeigneten Spenderorganen limitiert.
• Isovalerianazidämie:
  • Ernährungsumstellung zur Reduzierung der Leucinmenge
  • Bei Personen mit akuten Manifestationen der Krankheit können Glycin oder L-Carnitin zur Bindung und Entgiftung angewandt werden.
• Methylmalonazidämie:
  • Proteinarme Ernährung
  • Carnitin-Supplementierung
  • Nahrungsergänzung mit Cyanocobalamin
  • In einigen schweren Fällen wird eine Nieren- oder Lebertransplantation in Erwägung gezogen.
• Propionazidämie:
  • Proteinarme Ernährung
  • Die Supplementierung von L-Carnitin kann unterstützend wirken

Klinische Relevanz

• Homocystinurie: eine erbliche Stoffwechselstörung von Methionin aufgrund eines Mangels an Cystathionin-Beta-Synthase oder Methioninsynthase, die zu einem Mangel an Vitamin B6 Vitamin B6 Wasserlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen, Vitamin B12 Vitamin B12 Folsäure und Vitamin B12 oder Folat Folat Folsäure und Vitamin B12 führt. Die Diagnose wird durch den Nachweis erhöhter Methionin- oder Homocysteinspiegel im Urin oder Blut gestellt. Die Betroffenen werden mit Vitamin B6 Vitamin B6 Wasserlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen behandelt und eine methioninarme und cystinreiche Diät mit der Zielsetzung einer Reduktion des Homocysteins und des Methionins im Blut findet Anwendung. Die Prognose ist bei früher Diagnose und konsequenter Therapie insgesamt günstig.
• Tyrosinämie: Gruppe seltener, genetischer Stoffwechselerkankungen, die durch Störungen des Tyrosinabbaus gekennzeichnet sind. Die Akkumulation von Tyrosin und seinen Nebenprodukten in Geweben und Organen kann zu schweren Gesundheitsproblemen führen. Betroffene können als Folge der Tyrosinämie eine Leber- oder Nierenfunktionsstörung aufweisen. Häufig werden die Erkrankungen bereits bei einem Neugeborenen-Screening-Test diagnostiziert. Die Therapie erfolgt mittels proteinarmer Diät und einer ergänzenden Proteinsupplementierung. Ein Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase, Nitisinon, kann abhängig vom Subtyp zusätzlich zu einer Ernährungsumstellung und einer Proteinergänzung verabreicht werden.
• Alkaptonurie: eine autosomal-rezessive Erkrankung aufgrund einer Mutation im Homogentisat-Dioxygenase -Gen. Alkaptonurie führt zur Akkumulation von Homogentisinsäure. Die Betroffenen stellen sich mit dunklem Urin vor. Komplikationen sind Arthrose Arthrose Arthrose, Nephrolithiasis Nephrolithiasis Nephrolithiasis und Herzklappenerkrankungen. Die Diagnose wird durch eine 24-Stunden-Urinsammlung gestellt. Die Therapie besteht in Vitamin-C-Supplementierung, diätetischer Einschränkung bestimmter Proteine Proteine Proteine und Peptide und Nitisinon. Obwohl die Alkaptonurie eine schwere Erkrankung ist, ist die Lebenserwartung bei Betroffenen nicht signifikant reduziert.