Thalassämie

Überblick

Krankheitsmerkmale

• Thalassämien sind erbliche Hämoglobin (Hb)-Erkrankungen der α- oder β-Globin-Gene. Defekte in diesen Genen führen zu einer abnormalen Hämoglobin- und Erythrozyten-Struktur und -Funktion.
• Tritt auf in Form einer mikrozytären hypochromen Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen:
  • Leichte Fälle können asymptomatisch sein.
  • In schweren Fällen kann es zu Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie, Hämolyse und Skelettanomalien kommen.

Epidemiologie

• Weltweite Prävalenz:
  • α-Thalassämie: 5 %; am häufigsten in Afrika und Asien
  • β-Thalassämie: 3 %; am häufigsten im Mittelmeerraum
• Gleiche Inzidenz bei Männern und Frauen

Ätiologie

• Autosomal-rezessiver Erbgang
• α-Thalassämie : 2 α-Gene (HbA ₁ und HbA₂) = 4 Allele (αα/αα)
  • Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 16: Deletion
  • 4 Arten von Krankheitsvarianten:
    • Minima: Deletion von 1 α-Gen
    • Minor: Deletion von 2 α-Genen (gleiches Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik = cis, entgegengesetzte Chromosomen = trans)
    • HbH-Krankheit: Deletion von 3 α-Genen
    • Hb-Barts-Hydrops-fetalis-Syndrom: Deletion von 4 α-Genen
• β-Thalassämie: 1 β-Gen (HbB) = 2 Allele
  • Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 11:
    • Splicing-Mutation (β ⁺ : verminderte Expression) oder
    • Nonsense-Mutation (β ⁰ : fehlende Expression)
  • 2 Arten von Krankheitsvarianten:
    • β-Thalassaemia minor: heterozygot, ca. 50 % verminderte Synthese
    • β-Thalassaemia major: homozygot, keine Produktion von β-Globulin, Anstieg von HbA₂(α₂δ₂) und HbF(α₂γ₂), kein HbA

Pathophysiologie

• Defekte Hb-Bildung: führt zu Hb-Aggregation, die die Membranen der Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten schädigt
• Beschädigte Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten werden hämolysiert, was zu Folgendem führt:
  • Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
  • Pigmentierte Gallensteine
• Ineffektive Erythropoese Erythropoese Erythrozyten (aufgrund des Fehlens normaler Hb-Komponenten) führt zu:
  • Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen →  High-Output-Failure (Herzinsuffizienz mit erhöhtem oder normalem  Herzzeitvolumen Herzzeitvolumen Herzmechanik und manifester peripherer Sauerstoffminderversorgung)
  • Knochenmarkserweiterung
  • Extramedulläre Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese → Hepatomegalie und/oder Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie
• Eisenüberladung (durch Transfusionen, um beschädigte native Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten auszugleichen)
  • Kompensatorische Erhöhung der gastrointestinalen Eisenaufnahme
  • Endokrinopathien

Klinik

Diagnostik

Basisdiagnostik

• Erhebung einer vollständigen Kranken- und Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter (Abstammung aus Land mit hoher Thalassämie-Prävalenz?)
• Blutbild:
  • Hb → normalerweise < 11 g/dL oder < 6 g/dL bei Cooley-Anämie
  • MCV → Mikrozytose (< 70 fL)
  • MCH → vermindert
  • Erythrozytenverteilungsbreite → wenig aussagekräftig (kann normal oder erhöht sein)
• Im peripheren Blutausstrich:
  • Targetzellen (am häufigsten)
  • Howell-Jolly-Körperchen: basophile Basophile Zellen des angeborenen Immunsystems Einschlüsse in Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten (Chromatinreste)
  • Anisozytose: Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten unterschiedlicher Größe
  • Einschlusskörperchen: nur bei Hämoglobin-H (HbH)-Krankheit zu sehen (4-β-Aggregation)
  • Heinz-Innenkörperchen: roter Fleck an der Peripherie von Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten (denaturiertes Hb)
  • Basophile Basophile Zellen des angeborenen Immunsystems Tüpfelung
• Hämolysezeichen:  LDH↑, indirektes Bilirubin Bilirubin Hämstoffwechsel, Eisenstoffwechsel und Hämoglobin↑, Retikulozyten↑
• Eisenstatus: normal bei Thalassämien, abnormal bei anderen Ursachen von Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen

Bestätigende Untersuchungen

• Hb-Elektrophorese
• Befunde physiologischer Hb-Elektrophoresen:
  • HbA₁: 95 %
  • HbA₂ : 3-5 %
  • HbF: <0,5 %
  • Kein HbH oder Hb-Barts bei normaler Hb-Elektrophorese
• Bei α-Thalassämie:
  • Minima: normaler Anteil von HbA₁ und HbA₂
  • Minor: normaler Anteil von HbA₁ und HbA₂, bei Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen im Blutbild
  • HbH-Krankheit: β-Tetrade (d. h. die Hb-Elektrophorese zeigt nur eine β-Bande)
  • Hb Barts: γ-Tetrade (d. h. die Hb-Elektrophorese zeigt nur eine γ-Bande)
• Bei β-Thalassämie
  • Minor:
    • ↓ HbA₁ (93 %)
    • ↑ HbA₂ (5 %)
    • ↑ HbF (2 %)
  • Major:
    • Kein HbA₁
    • ↑ HbF (90 %)
    • ↑ HbA₂ (10 %)
• Weitere Untersuchungen:
• DNA-Analyse
  • Ziel: Identifizierung der zugrunde liegenden Mutation
  • Methoden: PCR-basierte Verfahren oder DNA-Sequenzierung von Globin-Genen 
• Bildgebung
  • Kein routinemäßiger Bestandteil der Diagnostik, aber ggf. auffällige Zufallsbefunde
  • Röntgen-Diagnostik: Erythropoetische Hyperplasie mit Erweiterung der Markräume (im Schädel Schädel Schädelknochen: Anatomie des Schädels, Aufbau und Funktion/Gesicht charakteristisches Bild des sog. Bürstenschädels)

• Ein Echokardiogramm kann eine Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion Ejektionsfraktion Herzzyklus zeigen.

Therapie

Minima- und Minor- α- und β-Thalassämie

• Die Betroffenen sind in der Regel asymptomatisch und eine dauerhafte Therapie ist nicht indiziert.
• Eine regelmäßige Folat-Supplementierung kann bei physiologischem Stress (z. B. Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung) hilfreich sein.

Cooley-Anämie und HbH-Krankheit

• Transfusionen:
  • Die Patienten sind transfusionsabhängig.
  • Hb-Zielwert > 10 g/dl
  • Folat-Supplementierung, wenn nicht transfundiert
• Splenektomie und Cholezystektomie Cholezystektomie Cholezystektomie:
  • Splenektomien reduzieren den Transfusionsbedarf.
  • Impfungen nach Splenektomie (bekapselte Organismen)
    • Pneumokokken
    • Haemophilus Haemophilus Haemophilus influenzae Typ B
    • Meningokokken
  • Cholezystektomie Cholezystektomie Cholezystektomie zur Prophylaxe rezidivierender Gallensteine
• Chelattherapie:
  • Vermeidung und Therapie einer sekundären Eisenüberladung 
  • Deferoxamin (IV)
  • Deferipron/Deferasirox (orale Darreichungsformen)
• Ggf. Bisphosphonate Bisphosphonate Bisphosphonate zur Prävention von Osteopenie und Osteoporose Osteoporose Osteoporose
• Kurative Therapie: allogene Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation
• Genetische Beratung

Differentialdiagnosen

Die Differentialdiagnosen umfassen andere Erkrankungen, die mit mikrozytärer Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen oder Targetzellen assoziiert sind.

• Eisenmangelanämie Eisenmangelanämie Eisenmangelanämie: eine häufige Ursache für mikrozytäre hypochrome Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen neben Thalassämie. Die Betroffenen stellen sich oft mit Blässe und Müdigkeit vor. Eine Evaluierung des Eisenstatus ist erforderlich, um die Diagnose zu stellen. Die Befunde einer Blutuntersuchung zeigen einen verringerten Eisenspiegel und eine erhöhte totale Eisenbindungskapazität hin. Die Therapie erfolgt mittels oraler Eisensubstitution.
• ACD (“anemia of chronic disease”): sekundär zu einer inflammatorischen, infektiösen oder malignen Erkrankung. Die Betroffenen stellen sich mit ähnlichen Befunden wie bei einer Eisenmangelanämie Eisenmangelanämie Eisenmangelanämie vor. Der Eisenstatus zeigt niedrige Serumeisen- und Transferrinspiegel; der Ferritinspiegel ist jedoch normal oder erhöht. Die Behandlung richtet sich an die zugrunde liegende chronische Erkrankung.
• Lebererkrankung: Targetzellen sind im peripheren Blutausstrich von Patient*innen mit Lebererkrankungen zu sehen. Diese Targetzellen, die ein großes und zielscheibenartiges Erscheinungsbild haben, werden aufgrund überschüssiger Membranlipiden gebildet.
• Patient*innen nach Splenektomie : Targetzellen und Howell-Jolly-Körper erscheinen im peripheren Blutausstrich von Personen, die eine Splenektomie hattten. Die Betroffenen können auch einen leichten bis deutlichen Anstieg der Thrombozytenzahl (Thrombozytose) haben.