Tuberöse Sklerose

Überblick

Epidemiologie

• Prävalenz: ca. 1 von 10.000 Neugeborenen
• Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen.

Ätiologie

• Autosomal-dominanter Erbgang (ca. 30 %), in ca. 50 % Neumutationen
• Mutationen führen zum Funktionsverlust folgender Gen:
  • TSC1 -Gen (25 % der Fälle):
    • Befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 9
    • Genprodukt Hamartin → Tumorsuppressorprotein
  • TSC2 -Gen (75 % der Fälle):
    • Befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 16
    • Genprodukt Tuberin → Tumorsuppressorprotein
• Meist Spontanmutationen

Pathophysiologie

• Aufgrund von Mutationen in den Tumorsuppressorgenen TSC1 und TSC2 kommt es zu einer gestörten Zellphysiologie.
• 2-Treffer-Hypothese (nach Knudson):
  • Tumorsuppressor:
    • Die Tumorsuppressorproteine hemmen die übermäßige Proliferation von Zellen und regulieren deren Wachstum. Die Zellen befinden sich meist in der sogenannten Ruhephase des Zellzyklus Zellzyklus Zellzyklus.
    • Funktionsverlust dieser Proteine Proteine Proteine und Peptide → Hemmsignal fällt weg → Zellen befinden sich nicht mehr so lange in der G1-Phase
    • Wie der Name der Hypothese schon vermuten lässt, müssen Mutationen in beiden Allelen des Tumorsuppressorgens vorliegen, um die Kontrolle des Zellzyklus Zellzyklus Zellzyklus auszuschalten.
  • mTOR-Signalweg:
    • Die Genprodukte Tuberin und Hamartin hemmen über den mTOR-Signaweg das Zellwachstum. Aufgrund von postranslationalen Modifikationen kommt es daher zu unkontrolliertem Zellwachstum.
    • Der Tuberin-Hamartin-Komplex inhibiert die Kinase mTOR1. Diese Kinase fördert das Zellwachstum und die Synthese von Proteinen.
    • Durch Verlust des Komplexes kommt es zu einer ungehemmten Zellteilung und Wachstum von Zellen.

Klinik

Dermatologische Merkmale (95 %)

• Weiße blattförmige Flecken auf der Haut (“white spots”):
  • Hypomelanotische Flecken (> 5 mm, i.d.R ca. 1 cm)
  • Meist an Rumpf/Extremitäten lokalisiert
  • Meist direkt nach Geburt schon sichtbar
  • ≥ 3 können ein frühes Anzeichen eines tuberösen Sklerose-Komplexes (TSC) sein
• Pflasterstein-Muttermale (Shagreen-Patch):
  • Lederartige Hautveränderungen
  • Unregelmäßig geformte, verdickte Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion
  • Meist am unteren Rücken
• Angiofibrome (Adenoma sebaceum):
  • Rötliche Flecken oder kleine Knötchen
  • Erscheinen etwa mit 3–5 Jahren und nehmen mit der Zeit zu
  • Ausdehnung auf den Wangen in Form eines Schmetterlings
  • Koenen-Tumor: Sub- oder periunguale Angiofibrome, die unter Finger- oder Fußnägeln vorkommen.
• Konfettiartige-Läsionen:
  • Hypopigmentierte Flecken (< 3 mm)
  • Konfetti-ähnliche, dicht aneinander gereihte Anordnung
  • Am ganzen Körper verteilt

ZNS-Manifestationen (70 %)

• Kortikale Tubera (verkalkende Gliaknötchen in der Ventrikelwand)
• Glioneuronale Hamartome
• Subependymale Riesenzell-Astrozytome (Englisches Akronym: SEGAs)
• Subependymale Knötchen
• Äußern sich klinisch durch:
  • Epilepsie Epilepsie Epilepsie (BNS-Anfälle mit Hypsarrhythmien im EEG)
  • Infantiler Spasmus
  • Kognitive Beeinträchtigungen und Intelligenzminderung
  • Verhaltensprobleme
  • Symptome eines erhöhten Hirndrucks:
    • Kopfschmerzen
    • Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
    • Diplopie Diplopie Strabismus

Manifestationen an Herz und Lungen (40 %)

• Kardiale Rhabdomyome: möglicherweise in utero nachweisbar
• Aortenisthmusstenose Aortenisthmusstenose Aortenisthmusstenose
• Lymphangioleiomyomatose (LAM) der Lunge Lunge Lunge: Anatomie (ähnlich der diffusen Lungenfibrose): Manifestiert sich mit Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot) oder Pneumothorax-Symptomatik

Manifestation an den Nieren Nieren Niere

• Angiomyolipome
• Nierenzysten
• Äußern sich klinisch durch:
  • Blutungen
  • Flankenschmerzen
  • Hämaturie
  • Berührungsempfindlicher Tumor im Bauch

Manifestation an den Augen (30 %)

• Hamartom der Netzhaut Netzhaut Anatomie des Auges
• Hypopigmentierte Flecken auf der Netzhaut Netzhaut Anatomie des Auges

Diagnostik

Durch die variable Expression kann die Diagnose nicht anhand von einem einzelnen klinischen Symptom gestellt werden.

• Detaillierte Anamnese und körperliche Untersuchung
• Eine gründliche Untersuchung der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion ist entscheidend.
• Bildgebende Untersuchungen zum Ausschluss von kardialen oder renalen Manifestationen, sowie Darstellung von kortikalen Tubera oder Verkalkungen:
  • Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie)
  • CT
  • MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT)
• Diagnostische Kriterien für TSC (gesicherter Fall):
  • 2 klinische Hauptkriterien oder
  • 1 Hauptkriterium und ≥ 2 Nebenkriterien
  • Nachweis einer TSC1- oder TSC2-Mutation
• Möglicher TSC (Verdachstfall):
  • 1 Hauptkriterium oder
  • ≥ 2 Nebenkriterien

Diagnostische Kriterien für TSC

• Genetische Kriterien: Vorhandensein einer TSC1- oder TSC2-Mutation
• Klinische Kriterien:
  • Hauptkriterien:
    • Drei oder mehr hypomelanotische Flecken (“White spots”)
    • Shagreen-Patch
    • Angiofibrome
    • Unguale Fibrome
    • Multiple Netzhauthamartome
    • Kortikale Dysplasien
    • Subependymale Knötchen
    • Kardiale Rhabdomyome
    • Lymphangioleiomyomatose (LAM)
    • Angiomyolipom (zwei oder mehr)
  • Nebenkriterien:
    • Zahnschmelzdefekte (drei oder mehr)
    • Konfettiartige Hautläsionen
    • Enorale/Gingivale Fibrome
    • Retinaler achromatischer Fleck
    • Multiple Nierenzysten
    • Nichtrenale Hamartome

Therapie

• Ein interdisziplinärer Therapieansatz zielt darauf ab, die vielseitigen klinischen Manifestationen zu überwachen und zu behandeln. Die Therapie ist symptomatisch, antiepileptisch sowie heilpädagogisch. Als neue Behandlungsmethode steht nun die Behandlung mit mTOR1-Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus) zur Verfügung. Diese Präparate führen zur Schrumpfung von Angiomyolipomen, subempendymalen Riesenzellastrozytomen und bessern die Epilepsie Epilepsie Epilepsie.
• Eine Beratung bezüglich Gendiagnostik und Vererbung muss besprochen werden.

ZNS-Manifestationen

• Epilepsie Epilepsie Epilepsie:
  • Informieren der Eltern über infantile Spasmen
  • Routinemäßige Durchführung eines EEGs
  • Therapie von Krämpfen/Anfällen:
    • Vigabatrin Vigabatrin Antikonvulsiva der zweiten Generation (First line) bei infantilen Krämpfen
    • Antiepileptika (Second line: Kortikosteroide, Topiramat Topiramat Antikonvulsiva der zweiten Generation)
    • Chirurgische Tumorresektion bei therapieresistenten Fällen
• Tumore:
  • MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) alle 1–3 Jahre
  • Therapie:
    • Chirurgische Resektion
    • mTOR-Inhibitor: Everolimus
• Neuropsychiatrisch:
  • Überwachung von Fähigkeiten und Stimmung des Kindes bei jedem Besuch
  • Bei Bedarf Hilfe durch Frühinterventionen und Unterstützung

Kardiale Manifestationen

• Asymptomatische Fälle:
  • Ein EKG EKG Normales Elektrokardiogramm (EKG) wird zu Studienbeginn und alle 3 Jahre durchgeführt, bis eine Regression des Rhabdomyoms auftritt.
• Symptomatische Fälle:
  • Benötigen eine genauere Beurteilung, insbesondere der kardialen Leitungsbahnen, mit ambulanten EKGs.

Renale Manifestationen

• Alle 3 Jahre wird eine MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) des Abdomens gemacht
• Jährliche Beurteilung der GFR und des Blutdrucks
• Therapie:
  • Angiomyolipom:
    • Arterienembolisation
    • mTOR-Inhibitor
    • Chirurgische Resektion (Nephrektomie)
  • Nierenzysten: Behandlung von Bluthochdruck

Manifestationen der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion

• Jährliche Inspektion der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion
• Beratung zum Thema Sonnenschutz
• Beratung für rezeptfreie Behandlungen
• Entstellende Läsionen mit Lasertherapie behandeln

Manifestation an Augen und Zähnen

• Jährliche Augenuntersuchung und zahnärztliche Kontrollen

Manifestationen der Lunge Lunge Lunge: Anatomie

• Beratung bzgl. Rauchen und der Anwendung von Östrogen bei Frauen*
• Hochauflösende CT alle 5–10 Jahre (häufiger, wenn Zysten entdeckt werden)
• Therapie:
  • mTOR-Hemmer: Sirolimus (First line), Everolimus
  • Lungentransplantation Lungentransplantation Organtransplantation

Differentialdiagnosen

• Vitiligo Vitiligo Vitiligo: häufigste Depigmentierungsstörung; verursacht durch den Verlust von Melanozyten. Die Ätiologie der Vitiligo Vitiligo Vitiligo ist unbekannt, aber genetische und autoimmune Faktoren werden diskutiert. Klinisch manifestiert sich die Erkrankung durch hypopigmentierte oder depigmentierte Makulae oder Flecken. Die hypopigmentierten Hautareale und konfettiartigen Flecken des TSC können anfangs mit der bei Vitiligo Vitiligo Vitiligo beobachteten Hypopigmentierung verwechselt werden. Die Schleimhaut ist jedoch bei TSC nicht betroffen und die Läsionen befinden sich typischerweise nicht auf der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, die die Gelenke bedeckt. Vitiligo Vitiligo Vitiligo präsentiert sich außerdem nicht mit Epilepsie Epilepsie Epilepsie oder Hamartomen.
• Multiple endokrine Neoplasie Multiple endokrine Neoplasie Multiple endokrine Neoplasie (MEN): autosomal-dominant vererbte Erkrankungen, die durch ≥ 2 hormonproduzierende Tumoren mit Beteiligung endokriner Organe gekennzeichnet sind. Bei MEN1 können Angiofibrome mit ähnlichem Schmetterlings-artigen Muster wie bei dem TSC auftreten; andere endokrine Anomalien, insbesondere eine Beteiligung der Nebenschilddrüse, kommt jedoch bei dem TSC nicht vor und können zur Differentialdiagnose dienen.
• Epilepsie Epilepsie Epilepsie: chronische Erkrankung des Gehirns, die durch wiederkehrende und unprovozierte Anfälle gekennzeichnet ist. Diese Anfälle können klassifiziert entweder als fokal oder generalisiert, idiopathisch oder sekundär zu einer anderen Erkrankung wie der tuberösen Sklerose sein. Das klinische Erscheinungsbild korreliert mit der Klassifikation der epileptischen Erkrankung. Die Diagnose wird mittels EEG gestellt. Einige epileptische Anfallsarten verschwinden im Laufe der Zeit, aber viele bedürfen einer lebenslangen antiepileptischen Therapie; in einigen therapieresistenten Fällen können chirurgische Eingriffe erforderlich sein.