Exogen-allergische Alveolitis (EAA)

Die exogen-allergische Alveolitis (EAA), auch als Hypersensitivitätspneumonitis bezeichnet, ist eine immunologisch induzierte inflammatorische Erkrankung der Alveolen, Bronchioli und des Lungenparenchyms. Diese Erkrankung wird durch die wiederholte Inhalation diverser organischer Antigene bei genetisch-prädisponierten Personen verursacht. Dabei kommt es zunächst zu einer Überempfindlichkeitsreaktion Typ III (Immunkomplex-Reaktion), im weiteren Verlauf zur Entwicklung einer Überempfindlichkeitsreaktion Typ IV (zelluläre T Zell-vermittelte Reaktion). Die Klinik der akuten EAA umfasst Husten, Hyperthermie und Unwohlsein, während subakute und chronische Formen über Wochen bis Monate schleichend mit Husten und Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot) verlaufen. Die Diagnostik erfolgt mitunter durch hochauflösende CT und bronchoalveoläre Lavage. Die Therapie umfasst die Vermeidung des auslösenden Antigens und die Verabreichung von Steroiden bei akuten Beschwerden.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Definition

Die exogen-allergische Alveolitis (EAA), auch Hypersensitivitätspneumonitis genannt, ist eine immunologisch induzierte inflammatorische Erkrankung des Lungenparenchyms, der Alveolen und der Bronchioli. Diese Erkrankung wird durch die wiederholte Inhalation diverser organischer Antigene bei genetisch-prädisponierten Personen verursacht.

Interstitielle Lungenerkrankung durch Hypersensitivitätsreaktionen:

Akute Phase: Typ III (Immunkomplex-Reaktion)
Subakute und chronische Phasen: Typ IV (zelluläre T Zell-vermittelte Reaktion)

ILD-Klassifizierung — Klassifikation von interstitiellen Lungenerkrankungen
ILD: Interstitielle Lungenerkrankung (englisches Akronym: interstitial lung disease)
Bild von Lecturio.

Klassifikation

Die Klassifikation erfolgt nach Krankheitsdauer und Häufigkeit, Dauer und Intensität der Exposition. Es gibt erhebliche Unterschiede in Klinik und Verlauf.

Akute EAA:
- Akute Symptomatik nach massiver Exposition gegenüber dem Erreger
- Dauer < 6 Monate
- Reversibel
Subakute EAA: leichte, intermittierende oder progressive Symptome, die sich über Wochen aufgrund wiederholter und fortgesetzter Exposition gegenüber dem auslösenden Antigen entwickeln
Chronische EAA:
- Wiederholte und kontinuierliche Exposition gegenüber dem auslösenden Antigen in geringer Konzentration
- Dauer > 6 Monate
- Geringere Reversibilität mit ↑ Wahrscheinlichkeit für eine Progression

Epidemiologie

Meldepflichtige Berufserkrankung
Genaue Prävalenz unbekannt
Ungefähre Prävalenz:
- 1–3 pro 100.000 Personen
- 11 pro 100.000 Personen im Alter ≥ 65 Jahre
Alter bei Krankheitsbeginn: i.d.R. 30–60 Jahre
Geschlecht:
- Männer* > Frauen* aufgrund von Gender Bias in betroffenen Berufsgruppen
- Frauen *bei Exposition genau so suszeptibel wie Männer*
Häufigste Formen:
- Farmer*innenlunge
- Vogelhalter*innen-/Vogelzüchter*innenlunge
- Chemiearbeiter*innenlunge

Ätiologie

Es sind > 300 verschiedene Antigene bekannt.

**Tabelle: Auszug von Ursachen für die Entwicklung einer EAA**
Erkrankung	Exposition	Antigene
Farmer*innenlunge	Portionierung von schimmeligem Heu Schimmeliges Gemüse/schimmelige Pflanzen	Thermophile Actinomyceten Pilze (z. B. Aspergillus umbrasus)
Vogelhalterinnen-/Vogelzüchterinnenlunge	Tauben Sittiche Hühner Truthähne	Proteine Proteine Proteine und Peptide auf Federn und in Exkrementen
Chemiearbeiter*innenlunge	Viele verschiedene Chemikalien	Isocyanate
Byssinose	Arbeiten in der Textilindustrie	Baumwolle Leinen Hanffasern
Bagassose	Schimmeliges Zuckerrohr	Thermophile Actinomyceten
Silofüller*innenlunge	Fermentation in Silos	Stickstoffdioxid
Mälzer*innenlunge	Kontakt zu keimender Gerste	Aspergillus clavatus Aspergillus fumigatus
Befeuchterlunge	Kontaminierte Luftbefeuchter, Wasserreservoirs, etc.	Thermophile Actinomyceten Mykobakterien Candida Candida Candida/Candidose albicans Aureobasidium pullulans
Pilzzüchter*innenlunge	Schimmelige Komposterde	Thermophile Actinomyceten
Käsewäscher*innenlunge	Schimmelkäse	Penicillium casei
Winzer*innenlunge	Schimmelige Trauben	Botrytis

Pathophysiologie

Anfänglich wird der Krankheitsverlauf während einer akuten EAA durch eine Typ III-Überempfindlichkeitsreaktion (Immunkomplex-Reaktion) angetrieben. Eine fortwährende Exposition führt zu einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ IV (zelluläre T Zell-vermittelte Reaktion).

Die Pathogenese steht in direktem Zusammenhang mit Antikörpern, die gegen spezifische Proteinantigene gerichtet sind:

Proteinlokalisation auf Mikroben; Verursachung der Krankheiten nicht durch eine direkte Infektion durch diese mikrobiellen Erreger
Proteine Proteine Proteine und Peptide: organisch oder nicht-organisch

Akute EAA (Immunkomplex-vermittelte Typ III-Überempfindlichkeitsreaktion):

Immunkomplex-Bildung:
- Initiierung der Bildung von IgG-Antikörpern durch spezifische Antigene
- Antikörperbindung durch Antigene mit der Bildung zirkulierender Immunkomplexe
Ablagerung von Immunkomplexen in Lungenparenchym, Alveolen und Bronchioli
Komplementaktivierung über den klassischen Weg:
- Infiltration von Granulozyten (hauptsächlich neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems) und Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems
- Inflammatorische Gewebeschädigung

Subakute und chronische EAA (Typ IV-Überempfindlichkeitsreaktion (zelluläre T Zell-vermittelte Reaktion)):

Antigenaufnahme und -präsentation an die T Zellen durch Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems und Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems
Freisetzung von Entzündungsmediatoren durch T Zellen (z. B. Zytokine, Chemokine Chemokine Zellen des erworbenen Immunsystems)
Folgen: Gewebeschädigung und interstitielle Pneumonitis
Unfähigkeit der T Zellen, von Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems aufgenommene Antigene vollständig zu zerstören → nicht verkäsende Granulombildung
Progress zu Fibrose möglich (Mechanismus schlecht verstanden)

Klinik

Akute EAA

Die akute EAA folgt normalerweise einer massiven Exposition gegenüber eines Antigens.

Abruptes Einsetzen der Klinik (4–8 Stunden) nach Exposition
Abklingen der Klinik innerhalb von 12–48 Stunden nach Entfernung des auslösenden Antigens
Ähnlichkeiten mit einer viralen oder bakteriellen Infektion
Klinische Zeichen:
- Plötzlich einsetzender Husten
- Engegefühl in der Brust
- Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot) ohne Giemen
- Hyperthermie
- Schüttelfrost (Febris undularis)
- Unwohlsein
- Nausea
- Kopfschmerzen
Klinische Untersuchung:
- Tachypnoe Tachypnoe Untersuchung der Lunge
- Inspiratorisches Knisterasseln (Sklerophonie) basal

Subakute und chronische EAA

Schleichender Beginn über Wochen bis Monate
Ggf. keine akute EAA in der Vorgeschichte und/oder kein bekannter Auslöser
Klinische Zeichen:
- Progressiver Husten
- Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot)
- Fatigue
- Anorexie und Gewichtsverlust
Klinische Untersuchung:
- Tachypnoe Tachypnoe Untersuchung der Lunge
- Inspiratorische Sklerophonie basal
- Schwerwiegendere Befunde bei chronischer Erkrankung mit begleitender Fibrose:
  - Zyanose
  - Trommelschlägelfinger
  - Reduzierte Thoraxexpansion

Diagnostik

Labordiagnostik und Pathologie

Serum:
- ↑ Serum-IgG
  - Lediglich Nachweis über eine Exposition (kein Beweis für das Auslösen der EAA)
  - Hohe Falsch-Positiv- und Falsch-Negativ-Raten
- Unspezifische inflammatorische Marker:
  - ↑ Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)
  - ↑ CRP
  - ↑ LDH in der akuten Phase
  - + Rheumafaktor (RF)
- Großes Blutbild nach akuter Exposition:
  - Neutrophilie
  - Lymphopenie
  - Eosinophilie i.d.R. nicht vorhanden.
Bronchoalveoläre Lavage (BAL):
- Sensitivste Untersuchung bzgl. EAA
- Ausgeprägte Lymphozytose Lymphozytose Lymphozytose (aufgrund von ↑ T-Lymphozyten bei Typ IV-Überempfindlichkeitsreaktionen)
- ↓ Verhältnis von CD4 (T-Helferzellen) zu CD8 (zytotoxische T Zellen)
- ↑ Granulozyten ( neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems) bei akuter Erkrankung
Biopsie:
- Transbronchiale (geringere diagnostische Ausbeute) oder chirurgische Entnahme
- Lymphozyteninfiltration in folgende Gewebe:
  - Peribronchialgewebe
  - Alveolarwände
- Schlecht geformte Granulome in der Nähe der Bronchioli respiratorii und Bronchioli terminales
- Fibrose bei chronischer Erkrankung

Biopsie bei Überempfindlichkeitspneumonitis — Exogen-allergische Alveolitis (EAA):
Das Interstitium wird bei der subakuten EAA von Plasmazellen dominiert (A, Vergrößerung in B). Ein typisches schlecht geformtes Granulom im Rahmen der EAA ist sichtbar in (B).
(A,B) HE-Färbung; (A) 40-fache Originalvergrößerung; (B) 400-fache Originalvergrößerung
Bild: *„My approach to interstitial lung disease using clinical, radiological and histopathological patterns“ von Leslie KO.* Lizenz: CC BY 2.0

Spirometrie Spirometrie Lungenfunktionstests

Restriktives Muster:
- ↓ Forcierte Vitalkapazität (FVC): Gesamtvolumen, das nach maximaler Inspiration rasch ausgeatmet werden kann.
- ↓ Totale Lungenkapazität (TLC): Gesamtvolumen der Lunge Lunge Lunge: Anatomie am Ende einer maximalen Inspiration
- ↓ Compliance: erschwerte Expansion der Lungen
Obstruktive (oder gemischte) Muster ebenfalls möglich (häufiger bei schwerer Erkrankung):
- ↓ Verhältnis von Einsekundenkapazität (FEV₁): FVC
- ↓ Luftstrom (partielle Obstruktion der Bronchioli durch Inflammation und Fibrose)
Beeinträchtigte Gasdiffusion durch die Alveolarmembran:
- ↓ Kohlenmonoxid-Transferfaktor (englisches Akronym: TLCO)
- Immer bei chronischer EAA, i.d.R. bei subakuter EAA und gelegentlich bei akuter EAA
Normalisierung der Lungenfunktionstests bei akuten/subakuten Formen möglich (bei kontinuierlicher Meidung der auslösenden Antigene)

Bildgebende Verfahren

Hochauflösende Computertomographie Computertomographie Computertomografie (CT) des Thorax:
- Sensitiver bzgl. EAA als Röntgenthorax
- Entwicklung der Befunde mit zunehmender Verschlechterung der Krankheit:
  - Ggf. keine Auffälligkeiten im akuten und subakuten Stadium (oder fleckige Infiltrate)
  - Chronische EAA: retikulo-noduläre Infiltrate
  - Anzeichen von Lufteinschlüssen (im Vergleich von inspiratorischen zu exspiratorischen Aufnahmen)
- Progress der Krankheit:
  - ↑ retikuläre Zeichnung (Anzeichen von Fibrose)
  - Traktionsbronchiektasen
  - Honigwaben-Muster
  - Anzeichen eines Emphysems
Thorax-Röntgen:
- Keine spezifischen oder charakteristischen Veränderungen der EAA
- Häufig physiologisch und/oder nach einer akuten Episode wieder physiologisch
- Typische Befunde:
  - Schlecht definierte, fleckige oder diffuse Infiltrate
  - Mikronoduläre oder retikuläre Verschattungen
  - Progressive fibrotische Veränderungen bei schwererer Erkrankung
  - Lokalisation i.d.R. in oberen Lungenlappen (anders als bei anderen Formen der Lungenfibrose)

Radiologische und pathologische Beurteilung Überempfindlichkeitspneumonitis — Radiologische und pathologische Untersuchung eines Ehepaars in Japan, die beide eine exogen-allergische Alveolitis entwickelten, die durch die Inhalation von *Trichosporon asahii* verursacht wurde, das in den Strohmatten ihres Hauses wuchs.
A. Frau: Das Röntgenthorax am Aufnahmetag zeigt leichte Infiltrate, überwiegend im mittleren bis unteren Lungenlappen mit multipel verstreuten nodulären Läsionen.
B. Ein Thorax-CT am selben Tag bestätigt, dass diese Läsionen Milchglastrübungen und reichlich zentrilobulären nodulären Läsionen entsprechen, die hauptsächlich in den bilateralen Unterlappen lokalisiert sind.
C. Proben, die aus einer transbronchialen Lungenbiopsie (TBLB) gewonnen wurden, zeigen eine Organisation innerhalb des peribronchialen Areals mit Alveolitis, was auf eine transbronchiale Ausbreitung hindeutet.
D. Mann: Röntgenthorax und Thorax-CT (E.) zeigen bilaterale Milchglastrübungen in den oberen Lungenlappen.
F. Die von im Rahmen der TBLB erhaltenen Proben zeigen organisiertes Gewebe im peribronchialen Areal mit Alveolitis, was auf eine transbronchiale Ausbreitung hindeutet.
Bild: „Familial summer-type hypersensitivity pneumonitis in Japan: two case reports and review of the literature“ von Nakajima A, Saraya T, Mori T, Ikeda R, Sugita T, Watanabe T, Fujiwara M, Takizawa H, Goto H. License : CC BY 2.0

Inhalativer Provokationstest

Erneute Exposition mit dem vermuteten Auslöser
Riskant: Durchführung in einem Krankenhaus mit entsprechender Ausstattung im Falle eines Notfalls
I.d.R. keine Notwendigkeit

Wichtige Diagnosekriterien

Nachweis einer Antigen-Exposition
Expositionsabhängige Klinik 4–8 Stunden nach Exposition
Spezifische IgG-Antikörper im Serum
Sklerophonie
Typische Befunde in bildgebenden Verfahren
Eingeschränkte Diffusionskapazität

Therapie

Elimination oder Reduktion der Exposition gegenüber dem auslösenden Antigen:
- Distanzierung der betroffenen Person von der Umgebung, die das Antigen enthält
- Entfernung des Antigens aus der Umgebung
- Reinigung der Luft, die eingeatmet wird:
  - Pollenmasken
  - Airstream-Helme
  - Zufuhr von Frischluft
Glukokortikoide Glukokortikoide Glukokortikoide bei akuten Beschwerden:
- Prednison
- Selten erforderlich
- Kurzer Zeitraum (7–14 Tage) hilfreich bei subakuten und chronischen Fällen
- Eher hilfreich bei Patient*innen mit inflammatorischen Merkmalen:
  - Milchglastrübung in bildgebenden Verfahren
  - Lymphozytose Lymphozytose Lymphozytose bei BAL
  - Granulome in der Pathologie

Differentialdiagnosen

Inhalationsfieber: eine Gruppe von Erkrankungen (z. B. Metalldampffieber), die durch das Einatmen von Chemikalien und organischen Stoffen verursacht werden, die die Lunge Lunge Lunge: Anatomie direkt schädigen, aber keinen Formen der EAA (Überempfindlichkeitsreaktionen) entsprechen. Es ist durch Hyperthermie, Febris undularis, Unwohlsein, Kopfschmerzen und Myalgien gekennzeichnet und weist keine auffälligen Befunde der Lungen auf. Symptombeginn ist in der Regel 4–12 Stunden nach der Exposition. Die Therapie ist supportiv.
Organisches Staubtoxizitätssyndrom: tritt nach Exposition mit Bioaerosolen, die mit Toxin-produzierenden Pilzen kontaminiert sind, auf. Die Klinik beginnt nach Exposition gegenüber kontaminiertem Staub und umfasst Hyperthermie, Febris undularis, Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot), Myalgien und Husten. Die Diagnostik kann Leukozytose, diffuse Trübungen im Röntgenthorax und restriktive Muster bei der Spirometrie Spirometrie Lungenfunktionstests zeigen. Biopsien zeigen eine Bronchiolitis obliterans Bronchiolitis obliterans Bronchiolitis obliterans ohne Granulome. Die Erkrankung kann sich ohne vorherige Sensibilisierung entwickeln, weshalb es sich nicht um echte Formen der EAA handelt.
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung Chronisch obstruktive Lungenerkrankung Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) (englisches Akronym: COPD COPD Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)): eine inflammatorische Atemwegserkrankung, die durch eine Atemwegsobstruktion Atemwegsobstruktion Atemwegsobstruktion gekennzeichnet ist. Die Krankheit umfasst Emphyseme, eine chronische Bronchitis und ein chronisch obstruktives Asthma. Die chronische Bronchitis ist die häufigste Ursache von Lungenerkrankungen bei landwirtschaftlichen Arbeiter*innen – auch bei denen, die keine Zigaretten in der Vorgeschichte geraucht haben. Die Diagnostik beinhaltet eine Spirometrie Spirometrie Lungenfunktionstests, die ein obstruktives Muster zeigt. Die Therapie erfolgt mit Beta-Agonisten, Muscarin-Antagonisten und Steroiden.
Idiopathische Lungenfibrose Idiopathische Lungenfibrose Idiopathische Lungenfibrose: spontan auftretende, diffuse, progrediente parenchymale Lungenerkrankung, die ohne erkennbare Ursache zu einer chronischen Fibrose führt. Patient*innen präsentieren sich typischerweise im höheren Lebensalter mit allmählich einsetzendem Husten und Dypnoe über Monate. Der Zustand kann schwer von der EAA zu unterscheiden sein und erfordert häufig eine Lungenbiopsie zusätzlich zur Spirometrie Spirometrie Lungenfunktionstests und zur hochauflösenden CT. Die Therapie ist meist supportiv und die Prognose ist schlecht.
Sarkoidose Sarkoidose Sarkoidose: eine granulomatöse Erkrankung, die mehrere Organsysteme ohne bekannte Ätiologie betrifft. Zu den häufigsten Befunden zählen pulmonale retikuläre Trübungen, bilaterale Hilusadenopathie und Haut-, Gelenk- oder Augenläsionen. Die Betroffenen sind oft asymptomatisch. Eine Entwicklung von Husten, Dypnoe, Hyperthermie und Unwohlsein ist dennoch möglich. Die Diagnostik umfasst bildgebende Verfahren, Spirometrie Spirometrie Lungenfunktionstests, BAL und erfordert oft eine Biopsie. Die Therapie erfolgt in der Regel mit Glukokortikoiden.

Quellen

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Johannson KA, Elicker BM, Vittinghoff E, et al. (2016). A diagnostic model for chronic hypersensitivity pneumonitis. Thorax 71:951.
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Kline JN, Hunninghake GW. (2008). Hypersensitivity pneumonitis and pulmonary infiltrates with eosinophilia. In Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, et al. (Eds.) Harrison’s Internal Medicine. 17. Auflage. S. 1607−1610.
Arbeitsgemeinschaft Exogen−Allergische Alveolitis der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e. V. (DGP) und der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und Klinische Immunologie (DGAKI). (2006). Empfehlungen zur Diagnostik der exogen−allergischen Alveolitis. https://www.thieme.de/statics/dokumente/thieme/final/de/dokumente/zw_pneumologie/Alveolitis.pdf (Zugriff am 28.02.2023)
Gerd Herold. (2021). Innere Medizin 2021. 1. Auflage. S. 398 ff. Exogen-allergische Alveolitis (EAA).