Von Hippel-Lindau-Syndrom

Überblick

Definition

Das Von Hippel-Lindau (VHL)-Syndrom ist eine autosomal-dominante Erkrankung mit Mutationen im VHL-Gen, die eine Neigung zur Entwicklung von Hämangioblastomen der Netzhaut Netzhaut Anatomie des Auges und des ZNS aufweist. Das VHL (auch retinozerebelläre Angiomatose genannt) gehört zur Gruppe der Phakomatosen. Abgesehen von Netzhaut Netzhaut Anatomie des Auges und ZNS können auch andere Organe betroffen sein: die Nieren Nieren Niere, das Pankreas Pankreas Pankreas: Anatomie und Funktion oder der Nebenhoden. Es kann zur Entstehung von Nierenzellkarzinomen, Nierenzysten, Phäochromozytomen und neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse kommen.

Ätiologie

• Eine Mutation im VHL-Tumorsuppressor-Gen auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 3 ist der Auslöser für die VHL-Erkrankung.
• Die Mutation kann de-novo oder autosomal-dominante vererbt sein.
• 80 % der Fälle sind genetisch vererbt.
• 20 % der Fälle entstehen durch Neumutationen.

Epidemiologie

• Die Prävalenz wird auf 1:30.000 bis 1:50.000 Lebendgeburten geschätzt.
• Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen.
• Das durchschnittliche Diagnosealter liegt bei 26 Jahren. Einzelne Personen können jedoch zu jedem Zeitpunkt von der Geburt bis zum Tod diagnostiziert werden.
• Die VHL-Erkrankung ist die häufigste Ursache für erblich bedingte Nierenkarzinome.
• Die Inzidenz von Phäochromozytomen beträgt bei Patienten*innen mit VHL-Erkrankung bis zu 60 %.

Klassifikation

Das VHL-Syndrom wird in zwei Hauptformen unterschieden, je nach Mutation und dem Vorliegen eines Phäochromozytoms.

• VHL Typ 1, ohne Phäochromozytom Phäochromozytom Phäochromozytom.
• VHL Typ 2, mit Phäochromozytom Phäochromozytom Phäochromozytom:
  • Typ 2A: Ein Phäochromozytom Phäochromozytom Phäochromozytom kommt zusammen mit einem geringen Risiko für ein Nierenzellkarzinom Nierenzellkarzinom Nierenzellkarzinom vor.
  • Typ 2B: Ein Phäochromozytom Phäochromozytom Phäochromozytom kommt zusammen mit einem hohen Risiko für ein Nierenzellkarzinomen vor.
  • Typ 2C: Isoliertes Vorkommen von Phäochromozytomen ohne Hämangioblastome oder Nierenzellkarzinome.

Pathophysiologie

• Die autosomal-dominante Mutation des VHL-Tumorsuppressor-Gens auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 3 führt zur Bildung von abnormalem VHL-Protein (pVHL).
• Abnormales oder fehlendes pVHL führt zur ungehemmten Hochregulation des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF) und zellulären Reaktionen auf Sauerstoffmangel.
• Hochregulierte Wachstumsfaktoren (z. B. vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor, Erythropoietin).
• Die oben genannten Faktoren führen zur Bildung von Zysten und hypervaskularisierten Tumoren, die für die VHL-Erkrankung charakteristisch sind.

Klinik

Das klinische Erscheinungsbild variiert je nach Größe und Lage des Tumors. Die Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter ist ein wichtiger Bestandteil der Diagnostik, da die meisten Fälle vererbt werden. Die körperliche Untersuchung ist in der Regel eher unauffällig, mit Ausnahme der betroffenen Personen, die sich mit neurologischen Anomalien im Rahmen von Hämangioblastomen vorstellen.

• Hämangioblastom Hämangioblastom Hämangioblastom:
  • Gut umschriebene, gefäßreiche Neoplasie
  • Meist gutartig (WHO-Grad 1)
  • Häufige Lokalisationen: Netzhaut Netzhaut Anatomie des Auges, Kleinhirn Kleinhirn Kleinhirn (Cerebellum), Hirnstamm Hirnstamm Hirnstamm oder Rückenmark Rückenmark Rückenmark
  • Nicht lokal infiltrierend oder metastasierend
  • Kommt bei 60–84 % der Patienten*innen mit VHL-Erkrankung vor
  • Kann Sehstörungen verursachen, wenn sie auf der Netzhaut Netzhaut Anatomie des Auges lokalisiert sind
  • Kann fokale neurologische Defizite verursachen, wenn sie im Kleinhirn Kleinhirn Kleinhirn (Cerebellum) oder Rückenmark Rückenmark Rückenmark lokalisiert sind
• Nierenzellkarzinom Nierenzellkarzinom Nierenzellkarzinom:
  • Vorkommen bei ⅔ der betroffenen Patienten*innen
  • Das klarzellige Nierenzellkarzinom Nierenzellkarzinom Nierenzellkarzinom ist die häufigste Form des Nierenzellkarzinoms, die bei Patienten*innen mit VHL-Erkrankung beobachtet wird.
  • Meist multifokal und bilateral
  • Kann entweder aus Zysten oder de novo aus nicht-zystischem Nierenparenchym entstehen
  • Betroffene Patienten*innen stellen sich mit Flankenschmerzen, Hämaturie und Funktionsstörungen der Niere vor.
• Phäochromozytom Phäochromozytom Phäochromozytom:
  • Bei bis zu 16 % der Patienten*innen mit VHL-Erkrankung
  • Vorkommen meist im 2. Lebensjahrzehnt
  • Kann zu episodischer Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie mit Herzklopfen, Panikattacken, Schwitzen und Stimmungsschwankungen führen.
• Tumor des endolymphatischen Sacks (Englisches Akronym: Endolyphatic sac tumor) des Innenohrs:
  • Stark vaskulärisierte Läsionen im hinteren Teil des Os temporale
  • Klinische Manifestationen: Hörverlust, Tinnitus, Schwindel und Schwäche der Gesichtsmuskeln Gesichtsmuskeln Mimische Muskulatur
  • Oft bilateral
  • Am häufigsten in jüngeren Altersgruppen zu beobachten.
• Pankreastumor:
  • Normalerweise asymptomatisch
  • Kann mit Oberbauchschmerzen und Bauchschmerzen auftreten
• Papilläres Zystadenom der Nebenhoden oder des Ligamentum latum uteri:
  • Bilaterale papilläre Zystadenome sind fast pathognomonisch für die VHL-Erkrankung.
  • Gutartig und meist asymptomatisch; daher ist keine Therapie erforderlich

Diagnostik

• Klinische Kriterien zur Diagnose des VHL-Syndroms:
  • > 1 ZNS-Hämangioblastom
  • Viszerale Manifestation der VHL-Krankheit ggf. in Kombination mit einem Hämangioblastom Hämangioblastom Hämangioblastom.
  • VHL-Manifestation zusätzlich zu einer positiven Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter, die für die VHL-Erkrankung von Bedeutung ist.
• Genanalyse:
  • Die heterozygote Heterozygote Grundbegriffe der Genetik pathogene Variante des VHL-Gens bestätigt die Diagnose einer erblichen VHL-Erkrankung.
  • Pathogene Varianten können aus de novo-Mutationen entstehen.
  • In seltenen Fällen weisen die Patienten*innen klinische Merkmale einer VHL-Erkrankung auf, aber es gibt keine nachweisbaren Mutationen.
• Fundoskopische/ophthalmologische Augenuntersuchung:
  • Zur Diagnostik eines Hämangioblastoms des Auges
  • Zur Diagnostik einer Netzhautablösung Netzhautablösung Netzhautablösung (Amotio/Ablatio retinae)
  • Zur Diagnostik eines grauen Stars
• Audiometrische Tests: Diagnostik eines Hörverlustes als Folge eines Tumors des endolymphatischen Sacks.
• Labortests:
  • BUN- und Kreatininspiegel zur Bestimmung einer Nierenbeteiligung
  • Vorhandensein von Katecholaminen und/oder deren Metaboliten im Blut und/oder Urin zum Nachweis von Phäochromozytomen
• CT/MRT-Bildgebungs zur Erkennung von:
  • Nierenzellkarzinomen
  • Phäochromozytomen
  • Hämangioblastomen
  • Tumoren des endolymphatischen Sacks des Innenohrs

Therapie

Die Therapie der VHL-Krankheit erfolgt je nach Ort und Größe der Läsionen, Symptomen des Betroffenen und dem Ausmaß der Krankheit.

• ZNS-Hämangiome werden operativ entfernt:
  • Nach chirurgischer Entfernung ist ein Rezidiv möglich.
  • Die Gamma-Knife-Radiochirurgie stellt eine alternative Behandlungsoption dar.
• Retinale Kapillarhämangiome werden normalerweise mittels Diathermie, Xenon, Laser- oder Photokoagulation und externer Strahlentherapie behandelt:
  • Bei kleinen Hämangiomen, die das Sehvermögen nicht beeinträchtigen, kann beobachtet und abgewartet werden.
  • Laser- oder Photokoagulation sind die bevorzugten Behandlungsmethoden für kleine Läsionen.
  • Eine Kryotherapie ist die bevorzugte Behandlung, wenn Flüssigkeit unter der Netzhaut Netzhaut Anatomie des Auges vorhanden ist.
• Nephrektomie:
  • Der bevorzugte Therapieansatz bei Nierenzellkarzinomen im Zusammenhang mit der VHL-Erkrankung.
  • Bei kleinen Tumoren werden Kryoablation und Radiofrequenzablation bevorzugt.
• Die bevorzugte Behandlung des symptomatischen Phäochromozytoms besteht aus der operativen Entfernung nach entsprechender symptomatischer Therapie:
  • Zur Vermeidung eines Überschusses an Katecholaminen werden präoperativ Alpha- und Beta-Adrenozeptorblocker verschrieben.
  • Die laparoskopische Adrenalektomie stellt den bevorzugten chirurgischen Ansatz dar, außer in Fällen, in denen der Tumor invasiv oder > 6,0 cm groß ist.
• Die Therapie von Tumoren des endolymphatischen Sacks des Innenohrs erfolgt in erster Linie durch eine chirurgische Entfernung, um einen Hörverlust zu verhindern.
• Die chirurgische Resektion wird bei neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse bevorzugt:
  • Indiziert für Tumore > 3 cm.
  • Indiziert, wenn die Tumorverdopplungsrate < 500 Tage beträgt.

Differentialdiagnosen

• MEN2: eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch einen hormonproduzierenden Tumor gekennzeichnet ist. Die MEN2A-Variante ist mit primärem Hyperparathyreoidismus Hyperparathyreoidismus Hyperparathyreoidismus assoziiert, während MEN2B mit Neurinomen und marfanoidem Habitus assoziiert ist. Lymphknotenvergrößerung, Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie, Tachykardie, Kopfschmerzen und Phäochromozytome sind die zu erwartenden Symptome. Schilddrüsenkrebs kann bei beiden Formen vorkommen. Die Diagnose basiert auf einer Labordiagnostik, CT und RET-Mutationsanalyse. Die operative Entfernung des Tumors stellt die primäre Behandlungsmethode dar.
• Phäochromozytom Phäochromozytom Phäochromozytom: ein Katecholamin-sezernierender Tumor, der von chromaffinen Zellen abstammt. Die Symptome entstehen durch eine übermäßige Katecholaminproduktion und umfassen Bluthochdruck, Tachykardie, Kopfschmerzen und Schwitzen. Die Diagnose wird anhand von der klinischen Untersuchung, Laboruntersuchungen und CT gestellt. Ungefähr 90 % der Phäochromozytome sind gutartig und die chirurgische Resektion ist die einzige kurative Behandlung. Phäochromozytome sind mit einer VHL-Erkrankung vergesellschaftet, aber einige Fälle treten isoliert auf, ohne dass andere Befunde einer VHL-Erkrankung vorliegen.
• Neurofibromatose Typ 1 Neurofibromatose Typ 1 Neurofibromatose Typ 1 (Morbus Recklinghausen) (NF1): eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch eine Mutation in einem Tumorsuppressorgen gekennzeichnet ist, die zu Tumoren des ZNS führt. Betroffene Personen weisen Café-au-lait-Flecken, Neurofibrome, Sommersprossen Sommersprossen Primäreffloreszenzen der Haut der Achsel- und Leistenregion, Optikusgliome und Lisch-Knötchen auf. Die Diagnose wird anhand klinischer Diagnosekriterien und bildgebenden Verfahren gestellt. Therapeutisch kommen unter anderem Selumetinib oder chirurgische Eingriffe zum Einsatz.
• Nierenzellkarzinom Nierenzellkarzinom Nierenzellkarzinom: häufigste Form des Nierenkrebses. Nierenzellkarzinome sind oft asymptomatisch und können mit Hämaturie, Flankenschmerzen und einer abdominalen Raumforderung auftreten. Die Diagnose basiert auf bildgebenden Verfahren und Biopsien. Therapeutisch wird die Niere ganz oder teilweise entfernt. Nierenzellkarzinome werden nicht nur mit der VHL-Erkrankung in Verbindung gebracht, sondern auch bei mehreren paraneoplastischen Syndromen, die Hyperkalzämie Hyperkalzämie Hyperkalzämie, Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen und Amyloidose Amyloidose Amyloidose verursachen.