Von-Willebrand-Krankheit

Die von-Willebrand-Krankheit oder auch von-Willebrand-Jürgens-Syndrom (vWS) genannt, ist eine Blutgerinnungsstörung, die durch einen qualitativen oder quantitativen Mangel des von-Willebrand-Faktors (vWF) gekennzeichnet ist. Die meisten Fälle sind erblich, es gibt jedoch auch erworbene Fäle vom vWS. Der von-Willebrand-Faktor ist ein multimeres Protein, das an der Thrombozytenadhäsion während der Hämostase beteiligt ist, indem es eine Brücke zwischen Blutplättchen und beschädigten Teilen der Gefäßwand bildet. Der Von-Willebrand-Faktor reguliert auch die Spiegel des Gerinnungsfaktors VIII (FVIII), indem er als Träger fungiert. Die klinischen Merkmale variieren je nach den Plasma-vWF-Spiegeln. Die meisten Fälle sind asymptomatisch. Petechien, Zahnfleischbluten, Epistaxis, größere Blutungen oder Menorrhagie können jedoch bei Personen mit vWS auftreten. Die Diagnosestellung hängt in erster Linie von der klinischen Anamnese und Labortests ab. Dazu zählen die quantitavie und qualitative Analyse vom vWF, ein Gerinnungsprofil, Analyse der vWF-Collagenbindung und der FVIII-Aktivität. Eine Bestimmung des Subtyps des Syndroms sollte immer erfolgen. Die Therapie richtet sich danach, ob eine angeborene oder erworbene Form vorliegt. Die am häufigsten verwendeten Wirkstoffe sind Desmopressinacetat und Konzentrate, die rekombinanten vWF und FVIII enthalten.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Definition

Das Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom (vWS), auch die von-Willebrand-Krankheit genannt, ist eine Blutgerinnungsstörung, die durch einen Mangel oder eine Fehlfunktion des von-Willebrand-Faktors (vWF) erursacht wird.

Epidemiologie

Häufigste angeborene Blutgerinnungsstörung
Betrifft 1 % der Gesamtbevölkerung
Gleiche Prävalenz bei Männern und Frauen
Frauen sind häufiger symptomatisch
Veerbtes vWS:
- Typ 1: 60–80 % Fälle
- Typ 2: 20–30 % Fälle
- Typ 3: < 5 % der Fälle
Erworbenes vWS:
- Die genaue Prävalenz wurde bisher nicht ermittelt.
- Wurde bei 20 % der Patient*innen mit Malignomen, mit metallischen Herzklappen und unter ECMO beschrieben

Klassifikation und Ätiologie

**Tabelle: Klassifikation und Ätiologie vom vWS**
Typ		Ätiologie	Pathologischer Mechanismus
Vererbt	Typ 1	Autosomal-dominante Vererbung Autosomal-dominante Vererbung Autosomal-rezessive und autosomal-dominante Vererbung	Teilweise quantitativer Mangel an vWF Verursacht durch Mutationen, die zu einer verminderten Sekretion und einer erhöhten Clearance von vWF-Untereinheiten führen
	Typ 2A	Autosomal-dominante Vererbung Autosomal-dominante Vererbung Autosomal-rezessive und autosomal-dominante Vererbung	Qualitativer Defekt (Dysfunktion) Verlust von vWF-Multimeren mit hohem und mittlerem Molekulargewicht aufgrund erhöhter Anfälligkeit gegenüber ADAMTS13 -Antikörpern oder verminderter Multimerisierung
	Typ 2B	Autosomal-dominante Vererbung Autosomal-dominante Vererbung Autosomal-rezessive und autosomal-dominante Vererbung	Qualitativer Defekt (Dysfunktion) Verursacht durch eine Gain-of-Function-Mutation, die zu einer erhöhten Affinität für den Thrombozyten-GpIb-Rezeptor und einer erhöhten Clearance großer vWF-Multimere zusammen mit Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten führt
	Typ 2M	Autosomal-dominante Vererbung Autosomal-dominante Vererbung Autosomal-rezessive und autosomal-dominante Vererbung	Qualitativer Defekt (Dysfunktion) Verursacht durch Mutationen mit Funktionsverlust, die zu einer verminderten Interaktion mit Thrombozytenrezeptoren führen
	Typ 2N	Autosomal-rezessive Vererbung Autosomal-rezessive Vererbung Autosomal-rezessive und autosomal-dominante Vererbung	Qualitativer Defekt (Dysfunktion) Verursacht durch Mutationen, die zu einer verminderten Bindung an FVIII führen
	Typ 3	Autosomal-rezessive Vererbung Autosomal-rezessive Vererbung Autosomal-rezessive und autosomal-dominante Vererbung	Quantitativer Mangel Fast vollständiges Fehlen des vWF, FVIII stark vermindert Verursacht durch Missense- oder Nonsense-Mutationen
Erworben		Tritt sekundär zu anderen pathologischen Prozessen auf	Es werden mehrere Mechanismen diskutiert: Erhöhter Abbau von vWF unter Bedingungen hoher Scherbelastung (z. B. mechanische Klappen, Aortenstenose, extrakorporale Geräte) Verminderte Produktion von vWF (z. B. Hypothyreose Hypothyreose Hypothyreose) Immunkomplexbildung und Autoantikörper (z. B. Hashimoto-Thyreoiditis, Lupus) Adsorption von vWF in Tumorzellen (z. B. Wilms-Tumor Wilms-Tumor Wilms-Tumor (Nephroblastom), lymphoproliferative Erkrankungen) Arzneimittelinduzierte Proteolyse von vWF (z. B. Ciprofloxacin)

FVIII: Blutgerinnungsfaktor VIII

Pathophysiologie

Normale Physiologie des von Willebrand-Faktors (vWF)

Glykoprotein, Synthese durch Endothelzellen der Gefäße und Megakaryozyten im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese; Freisetzung aus Endothelzellen und Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten (Blutplättchen)
Blutplättchen-vWF wird in α-Granula von Blutplättchen gespeichert.
Zirkulierender vWF wird in _“Weibel-Palade-Körperchen” des Endothels gespeichert.
VWF bindet an Kollagen Kollagen Bindegewebe, den GpIb-Rezeptor von Blutplättchen und FVIII (Faktor 8).
Funktionen:
- Adhäsion von Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten an Kollagen Kollagen Bindegewebe des exponierten Subendotheliums (primäre Hämostase)
- Aggregation von Blutplättchen (Thrombozytenadhäsion)
- Verhinderung des Abbaus von FVIII (sekundäre Hämostase)

Pathophysiologie des VWF

Gerinnungsdefekt des intrinsischen Signalwegs: ↓ vWF → ↓ Bindung an FVIII → ↓ FVIII-Aktivität → ↑ PTT
Defekt in der Bildung von Thrombozytenpfropfen: ↓ vWF → ↓ Bindung an den Thrombozyten-GpIb-Rezeptor → ↓ Thrombozyten-an-Thrombozyten- und Thrombozyten-an-Kollagen-Adhäsion

Klinik

Das klinische Erscheinungsbild variiert und hängt vom Krankheitssubtyp ab. Die Patient*innen sind bei Typ 1 normalerweise leicht oder sogar asymptomatisch, wobei der Schweregrad und auch die Symptomatik mit Typ 2 und 3 progressiv ansteigen.

Die meisten Betroffenen sind asymptomatisch.
Symptomatische Personen entwickeln Schleimhautblutungen:
- Zahnfleischbluten
- Nasenbluten
- Petechien
- Wiederkehrende und leichte Blutergüsse
- Menorrhagie (Menstruationsdauer > 7 Tage)
- Übermäßige Blutungen nach zahnärztlichen oder chirurgischen Eingriffen
- Magen-Darm-Blutung (normalerweise in Verbindung mit arteriovenösen Fehlbildungen)
- Postpartale Blutungen
- Hämarthrose (Blutung in der Gelenkhöhle; Symptome: Schmerzen, Schwellungen und eingeschränkte Beweglichkeit)
- Hämatome
- In der pädiatrischen Bevölkerung:
  - Nabelstumpfblutung
  - Kephalhämatome
  - Wangenhämatome
  - Bindehautblutung
  - Blutungen nach Impfung Impfung Impfung
  - Blutungen nach Zirkumzision

Diagnostik

Bei Personen mit einer erhöhten Blutungsanamnese, einer positiven Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter von vWS oder vermehrten Blutungen, einer ungeklärten leichten Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie oder einer ungeklärten leichten Verlängerung der aPTT sollte an das Vorliegen eines von-Willebrand-Jürgens-Syndroms gedacht werden. Zur Bestätigung der Diagnose sind spezifische vWF- und FVIII-Bluttests erforderlich.

Anamnese

Blutungen in der Vorgeschichte
Medikamente, die die Blutungszeit verlängern können
Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter mit Blutungen oder hypokoagulierbaren Zuständen
Gerinnungsfragebogen

Körperliche Untersuchung

Hämatome
Petechien
Hämarthrose
Spontanes Zahnfleischbluten

Labordiagnostik

Die Laborbefunde sind abhängig vom Typ der von-Willebrand-Erkrankung. Eine genaue Diagnostik erfordert immer die Bestimmung des Subtyps.

Blutbild: Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten sind bei allen vWD-Typen normal, außer bei Typ 2B.
Gerinnungsprofil:
- ↑ Blutungszeit
- Normal oder ↑ aPTT
VWF-Antigen (vWF:Ag):
- Quantitative Analyse
- Verringert in den Typen 1, 2A, 2B und 3
- Normal oder erniedrigt bei Typ 2M
- Normal im Typ 2N
VWF-Aktivität (vWF:GPIbR):
- Qualitative Analyse (Dysfunktion)
- Risocetin-induzierte Plättchenaggregation (RIPA):
  - Ristocetin fördert die vWF-Bindung an GpIb-Rezeptoren von Blutplättchen.
  - Normaler Bereich: 50 – 200 IE/dl
- Verringert in den Typen 1, 2A, 2B und 3
- Normal oder erniedrigt bei Typ 2M
- Normal im Typ 2N
VWF-Collagenbindung (vWF:CB)
FVIII- Aktivität

Therapie

Sorgfältige lokale Blutstillung
ASS und andere Thrombozytenaggregationshemmer Thrombozytenaggregationshemmer Thrombozytenaggregationshemmer sind verboten!

Vererbte von Willebrand-Krankheit

Desmopressinacetat:
- Stimulation der Freisetzung von vWF aus Weibel-Palade-Körperchen
- Beste Erstbehandlung bei leichter bis mittelschwerer Blutung
- Applikation als Kurzinfusion oder bei Nasenbluten als Nasenspray
- Kontraindikation: Typ 2B, da es die Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie verschlimmert
- Nicht wirksam bei Typ 3
Virusinaktiviertes FVIII/vWF-Konzentrat; rekombinanter vWF; vWF-Konzentrat (VWF-Ersatz):
- Bei schweren Blutungen in Betracht gezogen
- Wenn Desmopressinacetat nicht wirksam ist
- Als Prophylaxe vor größeren Operationen
Bei Menorrhagie werden orale Kontrazeptiva eingesetzt.
Antifibrinolytische Therapie (z. B. Aminocapronsäure, Tranexamsäure):
- Hemmt die Fibrinolyse durch Hemmung der Umwandlung von Plasminogen in Plasmin
- Gabe bei leichten Schleimhautblutungen

Erworbene von Willebrand-Krankheit

Der effektivste Ansatz ist die Behandlung der Grunderkrankung.
Desmopressinacetat
VWF-haltige Konzentrate

Differenzialdiagnosen

Hämophilie Hämophilie Hämophilie A: eine X-chromosomale Störung, die durch den Mangel an FVIII verursacht wird. Hämophilie Hämophilie Hämophilie A ist die häufigste Form der Hämophilie Hämophilie Hämophilie. Die Patient*innen stellen sich mit Hämarthrose, Weichteilhämatomen, intrakraniellen Blutungen und wiederkehrenden Blutergüssen vor. Die Diagnose basiert auf der Anamnese, der körperlichen Untersuchung und der Bewertung der Gerinnungsfaktoraktivität. Die Therapie umfasst den Ersatz von FVIII. In leichten Fällen kann Desmopressinacetat verabreicht werden.
Hämophilie Hämophilie Hämophilie B: eine X-chromosomale Störung, die durch einen Mangel an Gerinnungsfaktor IX verursacht wird. Hämophilie Hämophilie Hämophilie B wird auch „Weihnachtskrankheit“ genannt. Die Patient*innen stellen sich mit Muskel- und Weichteilhämatomen, Hämarthrosen, gastrointestinalen Blutungen und wiederkehrenden Blutergüssen vor. Die Diagnose basiert auf Anamnese, körperlicher Untersuchung und Laboruntersuchungen wie Gerinnungsanalyse und Faktor-IX-Tests. Die Therapie erfolgt durch rekombinanten Faktor IX.
Bernard-Soulier-Krankheit: eine seltene autosomal-rezessive Blutgerinnungsstörung, die durch Mutationen im Gen verursacht wird, das für den GpIb-Rezeptor kodiert. Der defekte GpIb-Rezeptor führt zu einer beeinträchtigten Blutplättchenadhäsion. Die Patient*innen stellen sich mit Purpura, leichten Blutergüssen und mukokutanen Blutungen vor. Die Diagnose basiert auf peripheren Abstrichen, die eine Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie und große Blutplättchen zeigen. In den meisten Fällen ist keine Behandlung erforderlich. Blutungsepisoden werden mit Antifibrinolytika, Thrombozytentransfusionen und Desmopressinacetat behandelt.
Faktor-X-Mangel: eine autosomal-rezessiv vererbte Blutgerinnungsstörung, die durch einen Mangel an der Vitamin-K-abhängigen Serinprotease verursacht wird. Die Patient*innen stellen sich mit Hämarthrose, Hämatomen und GI- und ZNS-Blutungen vor. Die Diagnose basiert auf Anamnese- und Gerinnungsstudien, die eine erhöhte aPTT, PT und normale Blutungszeit (BT) zeigen. Die Behandlung umfasst frisch gefrorenes Plasma Plasma Transfusionsprodukte oder Prothrombinkomplexkonzentrate, Vitamin-K-Ergänzungen und den Ersatz durch rekombinanten Faktor X.

Quellen

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Sanders, YV, Fijnvandraat, K, Boender, J, Mauser-Bunschoten, EP, van der Bom, JG, de Meris, J, Smiers, FJ, Granzen, B, Brons, P, Tamminga, RY, Cnossen, MH, Leebeek, FW, & WiN Study Group (2015). Bleeding spectrum in children with moderate or severe von Willebrand disease: Relevance of pediatric-specific bleeding. American Journal of Hematology, 90(12), 1142–1148. https://doi.org/10.1002/ajh.24195
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Kuter, DJ. (2020). Von Willebrand disease. MSD Manual Professional Version. https://www.msdmanuals.com/professional/hematology-and-oncology/thrombocytopenia-and-platelet-dysfunction/von-willebrand-disease Von-Willebrand-Krankheit
Herold, Dr. med. Gerd: Innere Medizin. 1. Auflage. 2020. _“Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom (vWS)”. Seite 143 f.
Scharrer, Prof. Dr. Inge: Deutsche Hämophiliegesellschaft zur Bekämpfung von Blutungserkrankungen e.V.. _“DAS VON-WILLEBRAND-SYNDROM” https://www.dhg.de/fileadmin/dokumente/sonderdrucke/von-Willebrand.pdf (Zugriff am 23.09.2022)