Wiskott-Aldrich-Syndrom

Ätiologie und Pathophysiologie

Epidemiologie

• 3,3–5,2 von 1.000.000 männlichen Lebendgeburten in den Vereinigten Staaten
• 3,7–4,1 von 1.000.000 männlichen Lebendgeburten in Schweden und der Schweiz
• Jungen aufgrund des X-chromosomalen Erbgangs häufiger betroffen

Ätiologie

• Mutationen des WASp-Gens sind auf dem p-Arm des X-Chromosoms (Xp11.22-23) lokalisiert
• Kodiert für das WAS-Protein (Wiskott-Aldrich-Syndrom-Protein; Abkürzung: WASp), das hauptsächlich in hämatopoetischen Zellen exprimiert wird und zu gestörten Aktivierungssignalen im Zytoskellet von Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten und infolgedessen gestörter Antigenpräsentation und Leukozytenmigration führt
• X-chromosomale Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie und X-chromosomale Neutropenie Neutropenie Neutropenie sind ebenfalls mit WASp-Mutationen assoziiert. Gleiches gilt für Defekte an CD43-Molekülen.

Pathophysiologie

• Die WASp-Mutation führt zu verkümmerten Mikrothrombozyten, welche als defekte Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten von der Milz Milz Milz und/oder Leber Leber Leber gemausert werden → geringeren Thrombozytenzahl → Blutungsneigung
• Defekte Antigenpräsentation und Leukozyten-Signaltransduktion → höhere Anfälligkeit für Infektionen durch opportunistische Pathogene (v.a. der Atemwege, des Magen-Darm-Trakts und der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion)

Klinik

• Klassische Trias: in 30 % der Fälle von Geburt an vorhanden
  1. Ekzem (80 % der Fälle)
  2. Hämorrhagische Diathese: Petechien, Blutergüsse, Purpura, spontanes Nasenbluten und blutiger Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö) aufgrund niedriger Thrombozytenzahl
  3. Rezidivierende opportunistische Infektionen: normalerweise durch bekapselte Organismen wie Streptococcus pneumonia, Neisseria Neisseria Neisseria meningitidis und Haemophilus Haemophilus Haemophilus influenzae sowie Candida Candida Candida/Candidose (häufig in den Atemwegen, im Magen-Darm-Trakt oder in der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion)
• Erhöhtes Risiko für Autoimmunerkrankungen aufgrund einer erhöhten Eosinophilenzahl, einschließlich:
  • Autoimmunhämolytische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
  • Neutropenie Neutropenie Neutropenie
  • Vaskulitis
  • Entzündliche Darmerkrankung
  • Niereninsuffizienz
  • Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis
• Höheres Risiko für hämatologische Malignome (30 % der Fälle) wie das B-Zell-Lymphom

Diagnostik

• Immunglobulinspiegel überprüfen:
  • Normale oder niedrige IgG- und IgM-Spiegel (geringe Spezifität, da IgG auch erhöht sein kann)
  • Erhöhte IgE- und IgA-Spiegel
• Blutbildkontrolle: zeigt eine niedrige Thrombozytenzahl von 20.000–50.000/µl und eine geringe Thrombozytengröße (Mikrothrombozytopenie)
• Gentests auf mutiertes WASp bestätigen die Diagnose
• Zusätzliche optionale Tests:
  • Serologie: verminderte T- und B-Zellzahl
  • Immunologische Tests der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion können eine Hyposensitivität aufzeigen.
  • Verminderte WASp-Werte zu beobachten

Therapie

• Die hämatopoetische Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation (HSZT) ist der einzige kurative Therapieansatz.
• Allgemeine Maßnahmen:
  • Um Hirnblutungen bei Kindern zu vermeiden, sollten Schutzhelme getragen werden.
  • Patienten können von Transfusionen bei schwerer Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie profitieren.
  • Eisenpräparate werden bei Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen aufgrund von chronischem Blutverlust empfohlen.
  • Bei schweren Ekzemen werden topische oder systemische Steroide empfohlen, sollten jedoch aufgrund der immunsuppressiven Wirkung mit Bedacht angewendet werden.
  • Prophylaktische Antibiotika zur Vorbeugung von Infektionen
  • Immunglobulin-Substitutionstherapie, wobei eine i.v.-Therapie wegen des höheren Blutungsrisikos der subkutanen Injektion vorgezogen wird
  • Acetylsalicylsäure (ASS) und nichtsteroidale Antirheumatika Nichtsteroidale Antirheumatika Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika (NSARs) sind aufgrund ihrer Beeinflussung der Thrombozytenfunktion kontraindiziert.
• Prognose:
  • HSZT führt zu einer 80 %igen Überlebensrate.
  • Ohne HSZT beträgt die durchschnittliche Lebenserwartung 15–20 Jahre.

Differenzialdiagnosen

Die folgenden Erkrankungen stellen Differenzialdiagnosen zum Wiskott-Aldrich-Syndrom dar:

• Immunthrombozytopenie Immunthrombozytopenie Immunthrombozytopenien (ITP) (ITP): Erkrankung, die sich sekundär durch immunvermitteltem Untergang der Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten entwickelt und in einer Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie (Thrombozytenanzahl <150.000/µl) resultiert. Primäre Manifestationen gehen mit einer isolierten, verminderten Thrombozytenanzahl einher. Ursachen für sekundäre Manifestationen sind u.a. medikamenteninduziert oder mit einer HIV- oder Hepatitis C-Infektion assoziiert. Die Immunthrombozytopenie Immunthrombozytopenie Immunthrombozytopenien (ITP) stellt eine Ausschlussdiagnose dar.
• Alloimmun-Thrombozytopenie bei Neugeborenen: charakterisiert durch eine niedrige Thrombozytenanzahl, die bei Neugeborenen (u.a. bereits Feten) durch maternale Antigene gegen Alloantigene fetaler Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten entsteht.
• Schwerer kombinierter Immundefekt Schwerer kombinierter Immundefekt Schwerer kombinierter Immundefekt (SCID) (engl. severe combined immunodeficiency; Abkürzung: SCID SCID Schwerer kombinierter Immundefekt (SCID)): Die schwerste Form des primären Immundefekts. Zugrunde liegend ist eine genetische Störung, die eine defekte Antikörperantwort entweder aufgrund einer direkten Beteiligung von B-Zellen B-Zellen B-Zellen oder durch eine gestörte Aktivierung von B-Zellen B-Zellen B-Zellen aufgrund nicht funktionsfähiger T-Helferzellen beinhaltet. Klinisch präsentiert sie sich mit schweren und rezidivierenden opportunistischen Infektionen und wird durch quantitative PCR und Durchflusszytometrie diagnostiziert.
• Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP): eine lebensbedrohliche Erkrankung, die entweder angeboren ist oder durch einen Defekt des Metalloproteins ADAMTS-13, welches für die Spaltung von vWF-Multimeren (von-Willebrand-Faktor) verantwortlich ist, erworben werden kann. Diese großen Multimere aggregieren dann vermehrt mit Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten, wodurch Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten verbraucht werden und Thrombosen entstehen. Das Resultat ist eine Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie.