X-chromosomale Agammaglobulinämie

Epidemiologie und Pathophysiologie

Epidemiologie

• 1:200.000 Lebendgeburten, ca. 500 Betroffene in der BRD
• Tritt häufiger bei Jungen aufgrund des X-chromosomal-rezessiven Erbgangs auf
• Keine ethnische Veranlagung

Ätiologie

• Die häufigste X-chromosomal-rezessive Erkrankung bei Männern; Frauen sind in der Regel asymptomatische Trägerinnen
  • Männer haben einen XY-Karyotyp und besitzen nur 1 X-Chromosom, während Frauen 2 betroffene X-Chromosomen benötigen würden, um die Krankheit zu entwickeln.
• Verursacht durch eine Mutation im Btk-Gen (Xq 21.3-22, 90% der Fälle), das für die Bruton-Tyrosinkinase kodiert (diese Mutation hemmt die Reifung von B-Zellen B-Zellen B-Zellen zu Prä-B-Zellen)
• 30% – 50% der Fälle sind auf eine familiäre genetische Vererbung zurückzuführen.
• 50% – 70% der Fälle sind auf spontane Mutationen zurückzuführen.

Pathophysiologie

• Mutationen im Btk-Gen verhindern eine normale B-Zell-Reifung von pro-B zu prä-B-Zellen.
• Es entstehen keine reifen B-Zellen B-Zellen B-Zellen und es können keine Leichtketten für Immunglobuline Immunglobuline Immunglobuline hergestellt werden, obwohl im Zytoplasma freie schwere Ketten gefunden werden können.
• Fast vollständiges Fehlen von Immunglobulin G (IgG)
• Die humorale Immunantwort ist nicht funktionsfähig (bei normaler T-Zell-vermittelter Immunität).
• Patienten neigen dazu, in der frühen Kindheit schwere und sogar tödliche Infektionen zu entwickeln (besonders durch bekapselte Bakterien)

Klinik

• Kinder sind bis zum 6.–9. Lebensmonat asymptomatisch, da ab dann der zuvor über die Plazenta Plazenta Plazenta, Nabelschnur und Amnionhöhle übertragene mütterliche Immunschutz (IgG) nachlässt.
• Es zeigen sich rezidivierende Infektionen, wie:
  • Lungenentzündungen
  • Otitiden
  • Phlegmonen
  • Bindehautentzündungen
  • Pharyngitiden
  • Bronchitiden
  • Sinusitiden
• Häufig verursachende Pathogene:
  • Bekapselte Bakterien wie Streptococcus pneumoniae, Haemophilus Haemophilus Haemophilus influenzae und Mycoplasma pneumoniae
  • Viren wie Hepatitisviren und Enteroviren
  • Parasitäre Infektionen wie Giardia lamblia
• Die körperliche Untersuchung ergibt eine lymphoide Hypoplasie bzw. rudimentär ausgeprägte Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem, Mandeln, Peyer-Plaques und Appendix.

Diagnostik und Therapie

Diagnostik

• Der Verdacht besteht bei anamnestisch rezidivierenden Infektionen im Kindesalter (meist Atemwegs-Infektionen)
• Eine Durchflusszytometrie ergibt:
  • Vollständiges Fehlen oder signifikante Reduktion zirkulierender B-Zellen B-Zellen B-Zellen (Bestimmung anhand von CD19 sowie CD20)
  • Keine Plasmazellen
  • Niedrige Spiegel aller Antikörperklassen, einschließlich IgG, IgA, IgM, IgE und IgD
  • Normale bis hohe T-Zellen-Konzentration
• Genetische Untersuchungen werden verwendet, um die Diagnose zu bestätigen und die spezifische Btk-Mutation zu identifizieren.

Therapie

• Es existiert keine kurative Therapie, aber eine Behandlung kann die Lebensdauer verlängern und Lebensqualität verbessern.
• Grundsäule der Behandlung ist eine lebenslange wöchentliche oder monatliche Immunglobulinsubstitutionstherapie.
• Prophylaktische Antibiotika werden verabreicht, um Infektionen vorzubeugen.
• Lebendimpfstoffe Lebendimpfstoffe Impfung sind kontraindiziert (erhöhtes Risiko für impfbedingte Kinderlähmung)

Differenzialdiagnosen

Die folgenden Erkrankungen sind Differenzialdiagnosen für X-chromosomal Agammaglobulinämie.

• Autosomal-rezessive oder dominante Agammaglobulinämie: eine seltene Form des primären Immundefekts (engl.: Primary Immune Deficiency; Abkürzung: PID PID Entzündliche Erkrankungen des Beckens), die durch ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen von Immunglobulinen gekennzeichnet ist, was zu einer variablen Immundysfunktion und häufigen/rezidivierenden bakteriellen Infektionen führt. Zur Feststellung des ursächlichen Gendefekts ist eine molekulargenetische Untersuchung erforderlich.
• Variables Immundefektsyndrom (engl. Common variable immunodeficiency Common Variable Immunodeficiency Common Variable Immunodeficiency (CVID); Abkürzung: CVID CVID Common Variable Immunodeficiency (CVID)): Eine Form des primären Immundefekts, die durch reduzierte Serumspiegel der Immunglobuline Immunglobuline Immunglobuline IgG, IgA und IgM gekennzeichnet ist. Die zugrunde liegenden Ursachen von CVID CVID Common Variable Immunodeficiency (CVID) sind weitestgehend unbekannt. Erkrankte sind anfällig für Infektionen des Magen-Darm-Trakts sowie der oberen und unteren Atemwege. Es besteht ein höheres Risiko, autoimmune, granulomatöse und neoplastische Erkrankungen zu entwickeln.
• Hyper-IgM-Syndrom Hyper-IgM-Syndrom Hyper-IgM-Syndrom: eine Störung, die durch eine X-chromosomale Mutation im CD40-Liganden-Gen verursacht wird und dadurch zu einer gestörten Signalübertragung zwischen B- und T-Zellen T-Zellen T-Zellen führt. Die Klinik ist mild und zeigt sich oft erst im späteren Leben als opportunistische Infektionen und Dysregulation von IgE-Eosinophilen, B-Zellen B-Zellen B-Zellen, NK-Zellen und der Proliferation und Aktivierung von CD8+ T-Zellen T-Zellen T-Zellen.
• Schwerer kombinierter Immundefekt Schwerer kombinierter Immundefekt Schwerer kombinierter Immundefekt (SCID) (engl. severe combined immunodeficiency; Abkürzung SCID SCID Schwerer kombinierter Immundefekt (SCID)): Die schwerste Form des primären Immundefekts. Zugrunde liegend ist eine genetische Störung, die eine defekte Antikörperantwort entweder aufgrund einer direkten Beteiligung von B-Zellen B-Zellen B-Zellen oder durch eine gestörte Aktivierung von B-Zellen B-Zellen B-Zellen aufgrund nicht funktionsfähiger T-Helferzellen beinhaltet. Klinisch präsentiert sie sich mit schweren und rezidivierenden opportunistischen Infektionen und wird durch quantitative PCR und Durchflusszytometrie diagnostiziert.
• Ataxia teleangiectasia: seltene, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die als Syndrom schwerer kombinierter Immundefekte, Tumorwachstum und neurologischer Ausfälle gekennzeichnet ist. Klinisch ist die Erkrankung durch Gangataxie, Apraxie, Bewegungsstörungen, Teleangiektasien Teleangiektasien Ataxie-Teleangiektasien, rezidivierende Lungeninfektionen und ein erhöhtes Risiko für Lymphome, Leukämie und Magenkarzinome gekennzeichnet.